Description du projet
Les glus moléculaires induisent la dégradation des protéines cibles via la liaison coopérative avec des ligases E3
La récente découverte des composés chimères de ciblage de protéolyse (PROTAC), qui sont des molécules synthétiques qui recrutent des protéines cibles vers une ubiquitine ligase pour leur ubiquitination et dégradation ultérieure, a révélé la manière dont les molécules conçues de manière rationnelle permettent de cibler un substrat de protéine néfaste. Le projet Glue2Degrade, financé par l’UE, vise à transformer le ciblage des protéines en général, sur la base de l’hypothèse que les glus moléculaires, de petites molécules qui dégradent les protéines cibles à travers la liaison coopérative avec des ligases E3, sont bien plus répandues que nous le pensions auparavant. Les chercheurs identifieront de nouvelles glus moléculaires et leurs ligases E3 via des stratégies de découverte phénotypiques et à travers un processus génétique chimique orthogonal. Les mécanismes de ces nouvelles glus moléculaires seront étudiés grâce à la protéomique et à l’optimisation chimique. La réussite du projet Glue2Degrade permettra de faire avancer le potentiel pour le développement thérapeutique de dégradeurs chimiques spécifiques de protéines non-thérapeutiques pour les types de cellules, de tissus et de cancers.
Objectif
Traditional drug design relies on inhibition of enzymes or receptors with accessible hydrophobic pockets. The concept of proteolysis targeting chimeras (PROTACs) promised to overcome this limitation. Following our discovery of the first PROTAC that induced selective protein degradation in vivo, this technology has seen a boost in academia and industry. Despite global research efforts, advances are so far incremental: (i) most focus is on degrading targets that can be liganded and are druggable with conventional inhibitors; (ii) currently, only 3 out of 600 E3 ligases can be exploited. Glue2Degrade aims to transform the pharmacologically targetable space of the proteome. The project is built on the hypothesis that molecular glues (MGs), non-chimeric small molecules that degrade target proteins by inducing cooperative binding to E3 ligases, are much more prevalent than anticipated. Lenalidomide and related immunomodulatory drugs (IMiDs) are prime examples of the potential of MGs. Without a specific targeting moiety, IMiDs induce cooperative binding of the E3 ligase CRBN to undruggable proteins like IKZF1/3, thereby inducing their degradation. However, no technologies exist to rationally develop MGs that hijack other E3 ligases. ERC-funding would allow us to address this limitation. Based on data generated in my laboratory, we will systematically identify novel MGs and their E3 ligases by innovating (i) phenotypic discovery strategies, and (ii) an orthogonal chemical genetics pipeline. To elucidate the mechanisms of novel MGs, we will (iii) conduct target identification via unbiased proteomics followed by (iv) chemical optimization and initial translational characterization. Glue2Degrade, if successful, will transform the engageable E3 space and identify novel MGs, thereby opening up the potential for therapeutic development of cell-, tissue-, and cancer-type specific chemical degraders for undruggable proteins.
Champ scientifique
Mots‑clés
Programme(s)
Thème(s)
Régime de financement
ERC-STG - Starting GrantInstitution d’accueil
1090 Wien
Autriche