Descripción del proyecto
Pegamentos moleculares inducen la degradación de las proteínas diana a través de la unión cooperativa con las ligasas E3
El descubrimiento reciente de las moléculas quiméricas dirigidas a la proteólisis (PROTAC, por sus siglas en inglés), que son moléculas sintéticas que atraen a las proteínas diana a una ubiquitina ligasa para su ubiquitinación y subsiguiente degradación, demostró cómo las moléculas diseñadas racionalmente permiten señalizar un sustrato proteico dañino. El proyecto Glue2Degrade, financiado con fondos europeos, tiene como objetivo transformar la señalización de proteínas en general, basándose en la hipótesis de que los pegamentos moleculares, moléculas pequeñas que degradan proteínas diana a través de la unión cooperativa a las ligasas E3, son mucho más frecuentes de lo que se creía. Los investigadores identificarán nuevos pegamentos moleculares y sus ligasas E3 mediante estrategias de detección fenotípica y un flujo de trabajo ortogonal de genética química. Se estudiarán los mecanismos de los nuevos pegamentos moleculares mediante el uso de la proteómica y de la optimización química. El éxito de Glue2Degrade mejorará el potencial del desarrollo terapéutico de degradadores químicos específicos del tipo de cáncer, célula, o tejido para proteínas resistentes a fármacos.
Objetivo
Traditional drug design relies on inhibition of enzymes or receptors with accessible hydrophobic pockets. The concept of proteolysis targeting chimeras (PROTACs) promised to overcome this limitation. Following our discovery of the first PROTAC that induced selective protein degradation in vivo, this technology has seen a boost in academia and industry. Despite global research efforts, advances are so far incremental: (i) most focus is on degrading targets that can be liganded and are druggable with conventional inhibitors; (ii) currently, only 3 out of 600 E3 ligases can be exploited. Glue2Degrade aims to transform the pharmacologically targetable space of the proteome. The project is built on the hypothesis that molecular glues (MGs), non-chimeric small molecules that degrade target proteins by inducing cooperative binding to E3 ligases, are much more prevalent than anticipated. Lenalidomide and related immunomodulatory drugs (IMiDs) are prime examples of the potential of MGs. Without a specific targeting moiety, IMiDs induce cooperative binding of the E3 ligase CRBN to undruggable proteins like IKZF1/3, thereby inducing their degradation. However, no technologies exist to rationally develop MGs that hijack other E3 ligases. ERC-funding would allow us to address this limitation. Based on data generated in my laboratory, we will systematically identify novel MGs and their E3 ligases by innovating (i) phenotypic discovery strategies, and (ii) an orthogonal chemical genetics pipeline. To elucidate the mechanisms of novel MGs, we will (iii) conduct target identification via unbiased proteomics followed by (iv) chemical optimization and initial translational characterization. Glue2Degrade, if successful, will transform the engageable E3 space and identify novel MGs, thereby opening up the potential for therapeutic development of cell-, tissue-, and cancer-type specific chemical degraders for undruggable proteins.
Ámbito científico
Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-STG - Starting GrantInstitución de acogida
1090 Wien
Austria