Projektbeschreibung
Molekulare Klebstoffe: Abbau von Zielproteinen durch kooperative Bindung an E3-Ligasen
PROTACs (proteolysis-targeting chimeras) sind Chimären bzw. synthetische Moleküle, die Zielproteine an eine Ubiquitin-Ligase binden und so deren Ubiquitinierung und anschließenden Abbau einleiten. Kürzlich entdeckte man, dass sich die künstlich erzeugten Moleküle eignen, um ein schädliches Proteinsubstrat abzubauen. Das EU-finanzierte Projekt Glue2Degrade forscht an einer grundlegend neuen Strategie des Protein-Targeting, wobei die Arbeitshypothese lautet, dass molekulare Klebstoffe prävalenter sind als bislang angenommen. Diese kleinen Moleküle bauen Zielproteine durch kooperative Bindung an E3-Ligasen ab. Die Wissenschaft forscht an neuen molekularen Klebstoffen und deren E3-Ligasen mittels Phänotypenanalyse und entwickeln eine Pipeline für orthogonale Methoden in der chemischen Genetik. Analysiert werden die Mechanismen der neuen molekularen Klebstoffe mittels Proteomik und chemischer Optimierung. Glue2Degrade wird das therapeutische Potenzial zell-, gewebe- und tumorspezifischer chemischer Substanzen fördern, die Proteine abbauen, bei denen andere Wirkstoffe versagen.
Ziel
Traditional drug design relies on inhibition of enzymes or receptors with accessible hydrophobic pockets. The concept of proteolysis targeting chimeras (PROTACs) promised to overcome this limitation. Following our discovery of the first PROTAC that induced selective protein degradation in vivo, this technology has seen a boost in academia and industry. Despite global research efforts, advances are so far incremental: (i) most focus is on degrading targets that can be liganded and are druggable with conventional inhibitors; (ii) currently, only 3 out of 600 E3 ligases can be exploited. Glue2Degrade aims to transform the pharmacologically targetable space of the proteome. The project is built on the hypothesis that molecular glues (MGs), non-chimeric small molecules that degrade target proteins by inducing cooperative binding to E3 ligases, are much more prevalent than anticipated. Lenalidomide and related immunomodulatory drugs (IMiDs) are prime examples of the potential of MGs. Without a specific targeting moiety, IMiDs induce cooperative binding of the E3 ligase CRBN to undruggable proteins like IKZF1/3, thereby inducing their degradation. However, no technologies exist to rationally develop MGs that hijack other E3 ligases. ERC-funding would allow us to address this limitation. Based on data generated in my laboratory, we will systematically identify novel MGs and their E3 ligases by innovating (i) phenotypic discovery strategies, and (ii) an orthogonal chemical genetics pipeline. To elucidate the mechanisms of novel MGs, we will (iii) conduct target identification via unbiased proteomics followed by (iv) chemical optimization and initial translational characterization. Glue2Degrade, if successful, will transform the engageable E3 space and identify novel MGs, thereby opening up the potential for therapeutic development of cell-, tissue-, and cancer-type specific chemical degraders for undruggable proteins.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-STG - Starting GrantGastgebende Einrichtung
1090 Wien
Österreich