Opis projektu
Kleje molekularne wywołują degradację wybranego białka poprzez wspólne wiązanie z ligazami E3
Niedawne odkrycie chimer ukierunkowanych na proteolizę, będących syntetycznymi cząsteczkami włączającymi wybrane białka do ligazy ubikwitynowej na potrzeby ubikwitynacji, a następnie degradacji, wykazało, w jaki sposób racjonalnie opracowane cząsteczki umożliwiają celowanie w szkodliwe substraty białkowe. Celem finansowanego ze środków UE projektu Glue2Degrade jest przekształcenie samego procesu wyboru białek docelowych w oparciu o hipotezę, że kleje molekularne, czyli niewielkie cząsteczki powodujące degradację białek docelowych poprzez wspólne wiązanie z ligazami E3, występują znacznie powszechniej niż przewidywano. Badacze zidentyfikują nowe kleje molekularne i ich ligazy E3 poprzez strategie odkrywania fenotypów oraz ortogonalny chemiczny system genetyczny. Przeanalizują też mechanizmy nowych klejów, stosując proteomikę oraz optymalizację chemiczną. Sukces projektu Glue2Degrade przyspieszy opracowanie potencjalnych terapii z wykorzystaniem chemicznych czynników degradujących białka nieposiadające celów molekularnych mogących oddziaływać z lekiem, właściwych dla komórek, tkanek oraz nowotworów.
Cel
Traditional drug design relies on inhibition of enzymes or receptors with accessible hydrophobic pockets. The concept of proteolysis targeting chimeras (PROTACs) promised to overcome this limitation. Following our discovery of the first PROTAC that induced selective protein degradation in vivo, this technology has seen a boost in academia and industry. Despite global research efforts, advances are so far incremental: (i) most focus is on degrading targets that can be liganded and are druggable with conventional inhibitors; (ii) currently, only 3 out of 600 E3 ligases can be exploited. Glue2Degrade aims to transform the pharmacologically targetable space of the proteome. The project is built on the hypothesis that molecular glues (MGs), non-chimeric small molecules that degrade target proteins by inducing cooperative binding to E3 ligases, are much more prevalent than anticipated. Lenalidomide and related immunomodulatory drugs (IMiDs) are prime examples of the potential of MGs. Without a specific targeting moiety, IMiDs induce cooperative binding of the E3 ligase CRBN to undruggable proteins like IKZF1/3, thereby inducing their degradation. However, no technologies exist to rationally develop MGs that hijack other E3 ligases. ERC-funding would allow us to address this limitation. Based on data generated in my laboratory, we will systematically identify novel MGs and their E3 ligases by innovating (i) phenotypic discovery strategies, and (ii) an orthogonal chemical genetics pipeline. To elucidate the mechanisms of novel MGs, we will (iii) conduct target identification via unbiased proteomics followed by (iv) chemical optimization and initial translational characterization. Glue2Degrade, if successful, will transform the engageable E3 space and identify novel MGs, thereby opening up the potential for therapeutic development of cell-, tissue-, and cancer-type specific chemical degraders for undruggable proteins.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-STG - Starting GrantInstytucja przyjmująca
1090 Wien
Austria