Projektbeschreibung
Ein interzellulärer Kampf um Nährstoffe als Inspiration für neue Behandlungsformen gegen Mikroben
Alle Maschinen benötigen Treibstoff, um zu funktionieren. Zellen sind auf Mitochondrien angewiesen, die Organellen, die Energie für die Stoffwechselprozesse produzieren. Interessanterweise haben Mitochondrien mehrere Funktionen, weshalb angenommen wird, dass sie einst einzellige Organismen waren, die vermutlich die Endozytose einer anderen Spezies überlebten. Nun hat sich herausgestellt, dass sie zum Ziel eines anderen Eindringlings geworden sind, nämlich des Toxoplasma gondii, des menschlichen Parasiten, der die Toxoplasmose verursacht. Das Toxoplasma gondii versucht, Fettsäuren, die es zum Wachsen benötigt, zu stehlen. Die Mitochondrien tun sich zusammen, um ihre eigene Aufnahme von Fettsäuren zu steigern und so das Wachstum des Parasiten zu begrenzen. Das EU-finanzierte Projekt MITOvTOXO untersucht die Mechanismen dieses Phänomens und erforscht, ob Mitochondrien allgemein bei der Abwehr von Mikroben eine Rolle spielen. Vielleicht kann die Natur uns lehren, wie Parasiten und andere Mikroben in vivo bekämpft werden können.
Ziel
Once a pathogen has eluded immune defences to establish a replicative niche in the cytosol, it requires nutrients to grow—the same nutrients that host organelles need for their biogenesis and to perform cellular metabolic processes. The microbe must therefore compete with organelles for these nutrients.. This organelle-microbe competition for metabolites is a fundamental, but little understood aspect of the host–pathogen interaction. I recently defined one example of this competition, between mitochondria and the human parasite Toxoplasma gondii. During infection, Toxoplasma exploits host lipophagy to gain access to cellular fatty acids essential for its growth. To counter this, host mitochondria fuse to enhance fatty acid uptake, limiting Toxoplasma access to a key host resource and thus restricting its growth. This work shows that mitochondria—essentially domesticated parasites—metabolically defend the cell during infection, and opens several key questions that I will address in this proposal, including: a) by what mechanism do mitochondria enhance fatty acid oxidation to defend the cell against fatty acid siphoning by microbes?; b) can mitochondrial fatty acid oxidation be exploited to restrict microbial growth in vivo?; and c) do mitochondria play a broader role in cellular defence by sequestering other essential metabolites from microbes? The answers to these questions will lead to a deeper understanding of the role of mitochondria in the cellular response to microbes, and begin to address our long-term goal of understanding how human metabolism influences the progression of infectious disease. The innovative approaches I describe here are broadly applicable to dissecting the metabolic interactions between other organelles and diverse infectious agents.
Wissenschaftliches Gebiet
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-STG - Starting GrantGastgebende Einrichtung
80539 Munchen
Deutschland