Projektbeschreibung
Aussichten auf erstes orales Medikament gegen häufige Lebererkrankung
Als nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) als Typ der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung wird eine Entzündung und Schädigung der Leber durch Fettakkumulation bezeichnet. Im fortgeschrittenen Stadium führt die nichtalkoholische Steatohepatitis zur Narbenbildung in der Leber und zirrhotischen Prozessen. Obwohl bei Übergewicht eine Gewichtsreduzierung empfohlen wird, stehen wirksame medikamentöse Therapien bislang aus. Cyclophilin D aus der Cyclophilin-Familie ist ein Protein, dessen Inhibitoren als potenzielle Therapeutika gelten, aber auch hier existierten noch keine selektiven oralen Wirkstoffe auf dieser Basis. Das Projekt CYPNASH enthüllte eine neue Familie kleiner Moleküle, die Cyclophiline hemmen können. Die Forschergruppe will nun die Entwicklung und Erprobung eines geeigneten Therapeutikums für nichtalkoholische Steatohepatitis optimieren, indem sie Expertise in den Bereichen Betriebswirtschaft, Pharmazeutik und Grundlagenforschung einbringt.
Ziel
Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is an increasingly prevalent chronic liver disease (3-4% of the US population) for which there is currently no approved drug therapy. In the absence of innovative treatments healthcare costs associated with this disease are set to triple over the next decade. To address this unmet medical need, the pharmaceutical industry is currently pursuing a range of liver fibrosis drug discovery programs based on different mode of actions. A compelling mechanism for treating liver damage is pharmacological modulation of the mitochondrial permeability transition pore in liver cells via inhibition of the protein cyclophilin D. However existing cyclophilin inhibitors based on peptidic macrocyclic scaffolds are challenging to optimize into sub-type selective orally bioavailable agents suitable for clinical trials of liver fibrosis.
As part of basic research activities undertaken during ERC StG EBDD to validate a computational-biophysical drug discovery platform, we have discovered a structurally novel family of small molecules that inhibit cyclophilins by targeting a previously unexplored binding pocket. The objective of this POC is to identify a lead compound in this family with potential for development towards a NASH clinical candidate. Such a candidate will form the basis of follow-on lead optimisation programs pursued via partnering or out-licensing with a pharmaceutical partner. The activities of this POC will focus on assembling a data package of in vitro DMPK, in vivo PK, in vitro sub-type selectivity and in vitro and in vivo efficacy measurements in relevant cellular and animal models of liver fibrosis. This POC has been designed in consultation with a major pharmaceutical company and assembles a team of physical and biological scientists and business development executives to maximize the likelihood of delivering a valuable preclinical NASH asset.
Wissenschaftliches Gebiet
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-POC-LS - ERC Proof of Concept Lump Sum PilotGastgebende Einrichtung
EH8 9YL Edinburgh
Vereinigtes Königreich