Projektbeschreibung
Beharrlichkeit – nicht immer eine erwünschte Eigenschaft
Hartnäckigkeit angesichts widriger Umstände wird oft mit dem Sieg über Hindernisse belohnt. Leider – und nicht zu unserem Vorteil – gilt diese Tatsache auch für viele Bakterien, die von Antibiotika angegriffen werden. Während den antimikrobiellen Resistenzen viel Aufmerksamkeit gewidmet wird, stellt die sogenannte Persistenz für die öffentlichen Gesundheit ein ebenso schwieriges Problem dar. Persistente Bakterien, die nach dem Absetzen der Antibiotikatherapie wieder zu neuem Leben erwachen können, verfügen über einen wichtigen Signalweg, der die „stringente Antwort“ vermittelt, die bei Säugetieren nicht zu beobachten ist. Obwohl schon viel über diesen bei Bakterien allgegenwärtigen Signalweg geforscht wurde, konnten die gewonnenen Erkenntnisse bislang nicht in biochemische Ansätze mit dem Ziel umgesetzt werden, ihn zu modulieren und die Unwirksamkeit einiger Antibiotika zu bekämpfen. Das EU-finanzierte Projekt PP-MAGIC untersucht die molekularen Mechanismen der stringenten Antwort mit dem Ziel, sie mithilfe von Licht zu hemmen. Diese Erkenntnisse könnten zu neuartigen Therapien gegen diese Untergruppe von Bakterien hinführen und damit das Auftreten chronischer bakterieller Infektionen minimieren.
Ziel
The abusive use of antibiotics has led to multidrug-resistant bacteria and the acute threat of a post-antibiotic era. However, apart from resisters, there is a subgroup of bacteria called persisters that surviveby recalcitrance to antibiotic treatment. Persisters are not resistant to antibiotics but simply survive by metabolic shutdown. Upon withdrawal of antibiotics, these persisters resuscitate and regenerate the colony. They are heavily involved in failure of antibiotic treatment and the development of chronic infections. Bacterial persistence is controlled by the stringent response, which itself is mediated by hyperphosphorylated nucleotides, known as the magic spot (MS) nucleotides or (p)ppGpp. The importance of the stringent response, its omnipresence in the domain of bacteria, its connection to persister formation and tolerance to (antibiotic) stress, and its absence in mammals has led to significant research in microbiology. However, until recently these activities have not been paralleled by the development of chemical biology approaches. The current proposal aims to fill this gap by research into
(1) synthetic methodology targeting the magic spot nucleotides and their analogs,
(2) tools to identify target proteins of (p)ppGpp, and more generally (p)ppNpp
(3) analytical approaches to extract, resolve, and quantify (p)ppGpp,
(4) strategies to control the stringent response and persister formation with light
(5) inhibitors of the stringent response.
These new tools will enable a detailed understanding of the stringent response and thus ultimately help in the design of new antibiotics effective against persisters. The goal is to develop methods to force bacteria into the persistent state or inversely wake them up by using light and small molecules. Forcing bacteria out of persistence and blocking their entry into this state in combination with antibiotic treatment is a highly promising strategy to avoid the development of chronic bacterial infections.
Wissenschaftliches Gebiet
- natural sciencesbiological sciencesmicrobiologybacteriology
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteins
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacypharmaceutical drugsantibiotics
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsnucleotides
- natural sciencesbiological scienceszoologymammalogy
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-COG - Consolidator GrantGastgebende Einrichtung
79098 Freiburg
Deutschland