Opis projektu
Wytrwałość nie zawsze jest pożądaną cechą
Nagrodą za wytrwałość w obliczu przeciwności losu często bywa ich przezwyciężenie – niestety dotyczy to również wielu bakterii atakowanych przez antybiotyki. Podczas gdy wiele uwagi poświęca się oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe, zdolność bakterii do tolerowania antybiotyków jest równie poważnym problemem w zakresie zdrowia publicznego. Bakterie tolerujące antybiotyki, czyli takie, które potrafią wznowić aktywność po zakończeniu antybiotykoterapii, posiadają ważny szlak pośredniczący w tzw. „odpowiedzi ścisłej”, który nie występuje u ssaków. Pomimo sporego zakresu dotychczasowych badań nad tym powszechnym szlakiem nie przełożyły się one na powstanie biochemicznego podejścia do modulowania takiej reakcji i zwalczania nieskuteczności niektórych antybiotyków. W ramach finansowanego przez UE projektu PP-MAGIC badane są molekularne mechanizmy odpowiedzi ścisłej, mające na celu zahamowanie jej za pomocą światła. Efektem tych prac może być powstanie nowych terapii przeciwko tej podgrupie bakterii, przyczyniających się do zminimalizowania występowania przewlekłych infekcji bakteryjnych.
Cel
The abusive use of antibiotics has led to multidrug-resistant bacteria and the acute threat of a post-antibiotic era. However, apart from resisters, there is a subgroup of bacteria called persisters that surviveby recalcitrance to antibiotic treatment. Persisters are not resistant to antibiotics but simply survive by metabolic shutdown. Upon withdrawal of antibiotics, these persisters resuscitate and regenerate the colony. They are heavily involved in failure of antibiotic treatment and the development of chronic infections. Bacterial persistence is controlled by the stringent response, which itself is mediated by hyperphosphorylated nucleotides, known as the magic spot (MS) nucleotides or (p)ppGpp. The importance of the stringent response, its omnipresence in the domain of bacteria, its connection to persister formation and tolerance to (antibiotic) stress, and its absence in mammals has led to significant research in microbiology. However, until recently these activities have not been paralleled by the development of chemical biology approaches. The current proposal aims to fill this gap by research into
(1) synthetic methodology targeting the magic spot nucleotides and their analogs,
(2) tools to identify target proteins of (p)ppGpp, and more generally (p)ppNpp
(3) analytical approaches to extract, resolve, and quantify (p)ppGpp,
(4) strategies to control the stringent response and persister formation with light
(5) inhibitors of the stringent response.
These new tools will enable a detailed understanding of the stringent response and thus ultimately help in the design of new antibiotics effective against persisters. The goal is to develop methods to force bacteria into the persistent state or inversely wake them up by using light and small molecules. Forcing bacteria out of persistence and blocking their entry into this state in combination with antibiotic treatment is a highly promising strategy to avoid the development of chronic bacterial infections.
Dziedzina nauki
- natural sciencesbiological sciencesmicrobiologybacteriology
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteins
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacypharmaceutical drugsantibiotics
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsnucleotides
- natural sciencesbiological scienceszoologymammalogy
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-COG - Consolidator GrantInstytucja przyjmująca
79098 Freiburg
Niemcy