Descrizione del progetto
La persistenza non è sempre una caratteristica auspicabile
La persistenza di fronte alle avversità è spesso premiata con il superamento degli ostacoli; purtroppo per noi questo vale anche per molti batteri sotto l’attacco di antibiotici. Pur prestando molta attenzione alla resistenza agli antimicrobici, la cosiddetta persistenza è un problema di sanità pubblica altrettanto impegnativo. I batteri persistenti che possono risvegliarsi dopo l’interruzione del trattamento antibiotico hanno un importante percorso nella mediazione della «risposta stringente» che non si vede nei mammiferi. Nonostante le significative ricerche su questa via onnipresente nei batteri, il miglioramento delle conoscenze non è stato finora tradotto in approcci biochimici per modularle e combattere l’inefficacia di alcuni antibiotici. Il progetto PP-MAGIC, finanziato dall’UE, sta studiando i meccanismi molecolari della risposta stringente con l’obiettivo di inibirla con la luce. L’intuizione potrebbe portare a nuove terapie contro questo sottogruppo di batteri, riducendo al minimo l’insorgenza di infezioni batteriche croniche.
Obiettivo
The abusive use of antibiotics has led to multidrug-resistant bacteria and the acute threat of a post-antibiotic era. However, apart from resisters, there is a subgroup of bacteria called persisters that surviveby recalcitrance to antibiotic treatment. Persisters are not resistant to antibiotics but simply survive by metabolic shutdown. Upon withdrawal of antibiotics, these persisters resuscitate and regenerate the colony. They are heavily involved in failure of antibiotic treatment and the development of chronic infections. Bacterial persistence is controlled by the stringent response, which itself is mediated by hyperphosphorylated nucleotides, known as the magic spot (MS) nucleotides or (p)ppGpp. The importance of the stringent response, its omnipresence in the domain of bacteria, its connection to persister formation and tolerance to (antibiotic) stress, and its absence in mammals has led to significant research in microbiology. However, until recently these activities have not been paralleled by the development of chemical biology approaches. The current proposal aims to fill this gap by research into
(1) synthetic methodology targeting the magic spot nucleotides and their analogs,
(2) tools to identify target proteins of (p)ppGpp, and more generally (p)ppNpp
(3) analytical approaches to extract, resolve, and quantify (p)ppGpp,
(4) strategies to control the stringent response and persister formation with light
(5) inhibitors of the stringent response.
These new tools will enable a detailed understanding of the stringent response and thus ultimately help in the design of new antibiotics effective against persisters. The goal is to develop methods to force bacteria into the persistent state or inversely wake them up by using light and small molecules. Forcing bacteria out of persistence and blocking their entry into this state in combination with antibiotic treatment is a highly promising strategy to avoid the development of chronic bacterial infections.
Campo scientifico
- natural sciencesbiological sciencesmicrobiologybacteriology
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteins
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacypharmaceutical drugsantibiotics
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsnucleotides
- natural sciencesbiological scienceszoologymammalogy
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
ERC-COG - Consolidator GrantIstituzione ospitante
79098 Freiburg
Germania