Projektbeschreibung
Innovative Live-Bildgebung und Proteomikmethoden
Neurofilamente bilden ein wichtiges Zytoskelettnetzwerk mit wesentlichen neuronalen Funktionen. An der Neurodegeneration sind sie in einem mutierten Zustand beteiligt, wobei ihre anormale Aggregation ein frühes pathologisches Anzeichen einer Erkrankung ist. Das EU-finanzierte Projekt NeuroFish möchte die physiologische Funktion der Neurofilamente untersuchen und stellt die Idee vor, dass Schäden an ihrer Dynamik der Neurodegeneration zugrunde liegen. Das Projektteam kombiniert innovative Live-Bildgebung und Proteomikmethoden anhand des Zebrafischs. Die Forscherinnen und Forscher gehen davon aus, dass eine Modifikation der Neurofilament-Dynamik die Neurodegeneration umkehren wird. Der Wirksamkeitsnachweis wird durch eine Überexpression wichtiger Modulatoren in Krankheitsmodellen von Zebrafischen und über die Wirkstoffsuche erbracht. Das Projekt wird Wissenslücken in Hinsicht auf Neurofilamente schließen und könnte eine Plattform für entsprechende therapeutische Interventionen bieten, die den meisten neurodegenerativen Erkrankungen zugutekommen wird.
Ziel
Neurofilaments (NFs) are a highly dynamic cytoskeletal network, which exhibits essential functions in neurons and are key actors in neurodegeneration. NFs are not only a genetic cause of neuronal death in human, their abnormal aggregation is an early pathological hallmark in disease, and their genetic removal from axons has shown spectacular benefits in delaying disease onset, extending survival and restoring neurological functions in mouse models. In this project, I propose the concept that the defects in NF transport and degradation are the causes of neurodegeneration. I will tackle the live dynamic of these processes in health and disease in a meaningful in vivo context, using the zebrafish. Combining state-of-the-art and innovative live-imaging and proteomic methodologies in zebrafish, our program has three major goals. First, we will study the dynamic of NF transport along the axons and its spatial regulation by myelinating cells, with novel zebrafish lines expressing fluorescently labeled NFs. Second, we will decipher the mechanisms of NF degradation by generating a zebrafish line overexpressing gigaxonin, an E3 ligase adaptor we found to destroy the stable NF network, and by designing a new proteomic methodology in zebrafish. Finally, we will investigate NF dysfunctions and their pathological roles in disease, by generating models for neurodegenerative diseases carrying NF mutations and using the methodologies described above. I anticipate that interventions on NF dynamics will substantially reverse neurodegeneration, and proofs of concept will be obtained by overexpressing gigaxonin in our disease zebrafish models and through drug screening. Thus, this ERC project will generate forefront knowledge in the field of NFs and neurodegeneration and will provide a highly significant platform for therapeutic intervention on NFs, for the benefit of most neurodegenerative diseases.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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Finanzierungsplan
ERC-COG - Consolidator GrantGastgebende Einrichtung
75654 Paris
Frankreich