Projektbeschreibung
Kollektive Regulierung hämatopoetischer Stammzellen
Hämatopoetische Stammzellen tragen lebenslang zur Blutzellproduktion bei und sind im adulten Knochenmark zu finden. Die überwiegende Mehrheit der hämatopoetischen Stammzellen geht im Erwachsenenalter synchron in einen Ruhezustand über. Nur einige wenige von ihnen befinden sich in den aktiven Phasen des Zellzyklus, die den Verlust basaler hämatopoetischer Stammzellen durch Differenzierung oder Zelltod kompensieren. Ziel des EU-finanzierten Projekts IC-CCD-qHSC ist die Überprüfung des Postulats, dass molekularer Crosstalk zwischen proximalen hämatopoetischen Stammzellen es diesen ermöglicht, ihre lokalen Dichten wahrzunehmen, und die kollektive Regulation der Funktion der hämatopoetischen Stammzellen zur Erhaltung der Homöostase auslöst. Zielstellungen sind die Charakterisierung anatomischer und funktioneller Merkmale der räumlichen Abhängigkeiten zwischen den hämatopoetischen Stammzellen, die Erforschung der Quorum-Sensing-Mechanismen im Crosstalk der hämatopoetischen Stammzellen und die Untersuchung der möglichen Konkurrenz um molekulare Ressourcen in lokalen zellulären Nachbarschaften.
Ziel
Hematopoietic stem cells (HSCs) contribute to blood cell production throughout life and are found at rare, yet tightly regulated frequencies in adult bone marrow (BM). During embryonic and postnatal development, HSCs expand through continuous self-renewing proliferation. Upon entry into adulthood the vast majority of HSCs synchronously convert to a quiescent state. From then on, at any given moment very few HSCs are found in active stages of cell cycle, which suffices to compensate basal HSC loss due to differentiation or cell death. Since proliferation rates of individual HSCs are heterogeneous, entry and exit from cell cycle need to be coordinated at the level of the HSC pool. To date, the mechanisms that orchestrate this collective proliferative behavior and effectively control the maintenance of homeostatic HSC numbers remain unknown. In preliminary work for this project we have customized a pipeline that combines 3D microscopy, deep learning-based image analysis and spatial statistics. Using these tools, we observed that despite showing broad spatial heterogeneity, HSCs tend to cluster and accumulate in relatively large regions of the BM. We now postulate that molecular crosstalk between proximal HSCs enables them to perceive their local densities and triggers collective regulation of HSC function to preserve homeostasis. Through a multidisciplinary approach involving high-level microscopy, spatial analyses, comprehensive metabolomic profiling and single-cell transcriptomics we aim to 1) characterize the basic anatomical and functional features of spatial dependencies between HSCs 2) study the potential role of quorum-sensing mechanisms in HSC crosstalk and 3) investigate if competition for molecular resources in local neighborhoods contributes to maintenance of HSC homeostasis. Our research has the potential to unravel novel complex forms of cellular interplay and substantially advance our understanding of hematopoietic tissue organization.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-COG - Consolidator GrantGastgebende Einrichtung
8006 Zurich
Schweiz