Opis projektu
Zbiorowa regulacja komórek macierzystych hemopoezy
Komórki macierzyste hemopoezy (ang. hematopoietic stem cell, HSC) przyczyniają się do procesu wytwarzania komórek krwi na przestrzeni całego życia i są obecne w szpiku kostnym dorosłych osób. Po osiągnięciu dorosłości zdecydowana większość HSC w organizmie synchronicznie przechodzi do stanu nieaktywnego, a ich część bierze udział w aktywnych fazach cyklu komórkowego, kompensując zasadniczą utratę HSC spowodowaną różnicowaniem lub śmiercią komórkową. Celem finansowanego ze środków UE projektu IC-CCD-qHSC jest zbadanie założenia, że wzajemne powiązania molekularne między sąsiadującymi ze sobą HSC umożliwiają im postrzeganie ich lokalnych gęstości i wyzwalają zbiorową regulację funkcji HSC w celu zachowania homeostazy. Ma to na celu scharakteryzowanie anatomicznych i funkcjonalnych cech zależności przestrzennych pomiędzy HSC, zbadanie mechanizmów wyczuwania kworum we wzajemnych powiązaniach HSC oraz zbadanie ewentualnej konkurencji o zasoby molekularne w lokalnych obszarach komórkowych.
Cel
Hematopoietic stem cells (HSCs) contribute to blood cell production throughout life and are found at rare, yet tightly regulated frequencies in adult bone marrow (BM). During embryonic and postnatal development, HSCs expand through continuous self-renewing proliferation. Upon entry into adulthood the vast majority of HSCs synchronously convert to a quiescent state. From then on, at any given moment very few HSCs are found in active stages of cell cycle, which suffices to compensate basal HSC loss due to differentiation or cell death. Since proliferation rates of individual HSCs are heterogeneous, entry and exit from cell cycle need to be coordinated at the level of the HSC pool. To date, the mechanisms that orchestrate this collective proliferative behavior and effectively control the maintenance of homeostatic HSC numbers remain unknown. In preliminary work for this project we have customized a pipeline that combines 3D microscopy, deep learning-based image analysis and spatial statistics. Using these tools, we observed that despite showing broad spatial heterogeneity, HSCs tend to cluster and accumulate in relatively large regions of the BM. We now postulate that molecular crosstalk between proximal HSCs enables them to perceive their local densities and triggers collective regulation of HSC function to preserve homeostasis. Through a multidisciplinary approach involving high-level microscopy, spatial analyses, comprehensive metabolomic profiling and single-cell transcriptomics we aim to 1) characterize the basic anatomical and functional features of spatial dependencies between HSCs 2) study the potential role of quorum-sensing mechanisms in HSC crosstalk and 3) investigate if competition for molecular resources in local neighborhoods contributes to maintenance of HSC homeostasis. Our research has the potential to unravel novel complex forms of cellular interplay and substantially advance our understanding of hematopoietic tissue organization.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-COG - Consolidator GrantInstytucja przyjmująca
8006 Zurich
Szwajcaria