Descrizione del progetto
Recettori di cellule T del donatore nel trattamento delle metastasi
I recenti successi nell’immunoterapia del cancro non hanno prodotto significativi progressi verso una cura per i pazienti affetti da tumori metastatici, i quali spesso non hanno molecole con un’omogenea espressione elevata che fungano da bersagli per un’efficiente risposta delle cellule T. I partner del progetto hanno recentemente dimostrato che il sangue dei donatori è una ricca fonte di recettori di cellule T (TCR, T-cell receptor), che reagiscono ai peptidi di proteine limitate al tessuto quando esposti ad antigeni leucocitari umani estranei non compatibili. L’espressione omogenea di antigeni tessuto-specifici è generalmente conservata sui tumori primari e sulle metastasi. Il progetto OUTSOURCE, finanziato dall’UE, analizzerà le cellule T dei pazienti geneticamente dotate di TCR del donatore (cellule T dTCR) per bersagliare (rigettare) gli organi colpiti dal cancro, incluse le metastasi. La terapia di cellule T con dTCR potrebbe contribuire al trattamento dei tumori maligni in organi non essenziali per la sopravvivenza, quali la prostata, o in quelli sostituibili tramite trapianto, quali il midollo osseo.
Obiettivo
Despite recent advances in cancer immunotherapy, most patients with metastatic cancer are not cured. Major reasons are lack of homogeneously and highly expressed molecules that can be safely targeted and evoke efficient T-cell responses. I propose that the strong T-cell responses leading to rejection of transplanted organs can be exploited to “reject” cancer by specific recognition of tissue-restricted targets. To this end, I recently demonstrated that healthy donor blood provides a rich source of T cells expressing TCRs that specifically and strongly react to peptides from tissue-restricted self-proteins, when presented on mismatched, foreign Human Leukocyte Antigens (HLA). I propose that patient T cells genetically equipped with such donor TCRs (dTCR T cell therapy) may “reject” cancer-affected organs, including metastases. A high and homogeneous expression of tissue-specific antigens is often maintained on both primary tumor and metastatic cancer cells. Here, I will identify peptides from tissue-restricted proteins as novel candidate TCR targets. Next, I will identify donor T cells that recognize such self-peptides in complex with foreign HLA by use of my patented method, and sequence reactive TCRs. Finally, I will establish a preclinical pipeline to characterize safety and efficacy of TCRs in vitro and in vivo in innovative mouse models. Outsourcing cancer immunity to dTCR T cells may bypass major limitations in current immunotherapies, including checkpoint inhibition and T cells gene-modified with chimeric antigen receptors (CARs). Thus, dTCRs can recognize i) intracellular targets and thus manifold more targets than CARs, ii) tumor-associated self-antigens with high affinity in contrast to patient-derived TCRs, and iii) self-antigens, which are more homogeneously expressed than mutations. dTCR T cell therapy could treat malignancies in organs that are non-essential for survival, such as prostate, or that can be replaced by a transplant, such as bone marrow.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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0313 Oslo
Norvegia