Opis projektu
Receptory limfocytów T dawcy w leczeniu przerzutów
Niedawne sukcesy w zakresie immunoterapii przeciwnowotworowej nie przyniosły znacznego postępu w zakresie opracowania lekarstwa dla pacjentów cierpiących z powodu przerzutów nowotworowych, którym często brakuje jednorodnych molekuł o zwiększonej ekspresji, służących za cel dla skutecznej odpowiedzi limfocytów T. Partnerzy projektu wykazali niedawno, że krew dawcy jest bogatym źródłem receptorów limfocytów T (TCR), które reagują na peptydy w białkach ograniczonych tkanką, gdy występują na niepasujących, obcych antygenach leukocytów ludzkich. Jednorodna ekspresja antygenów specyficznych dla tkanek jest zwykle podtrzymana w guzach pierwotnych i przerzutach. Naukowcy pracujący w ramach finansowanego przez UE projektu OUTSOURCE zbadają limfocyty T pacjentów wyposażone w komórki TCR dawców (limfocyty dTCR), aby zwalczyć (odrzucić) narządy dotknięte rakiem, w tym przerzuty. Terapia limfocytami dTCR mogłaby pomóc w leczeniu złośliwych nowotworów narządów nieistotnych dla przeżycia, np. prostaty, lub takich, które mogą być zastąpione dzięki przeszczepowi, np. szpiku kostnego.
Cel
Despite recent advances in cancer immunotherapy, most patients with metastatic cancer are not cured. Major reasons are lack of homogeneously and highly expressed molecules that can be safely targeted and evoke efficient T-cell responses. I propose that the strong T-cell responses leading to rejection of transplanted organs can be exploited to “reject” cancer by specific recognition of tissue-restricted targets. To this end, I recently demonstrated that healthy donor blood provides a rich source of T cells expressing TCRs that specifically and strongly react to peptides from tissue-restricted self-proteins, when presented on mismatched, foreign Human Leukocyte Antigens (HLA). I propose that patient T cells genetically equipped with such donor TCRs (dTCR T cell therapy) may “reject” cancer-affected organs, including metastases. A high and homogeneous expression of tissue-specific antigens is often maintained on both primary tumor and metastatic cancer cells. Here, I will identify peptides from tissue-restricted proteins as novel candidate TCR targets. Next, I will identify donor T cells that recognize such self-peptides in complex with foreign HLA by use of my patented method, and sequence reactive TCRs. Finally, I will establish a preclinical pipeline to characterize safety and efficacy of TCRs in vitro and in vivo in innovative mouse models. Outsourcing cancer immunity to dTCR T cells may bypass major limitations in current immunotherapies, including checkpoint inhibition and T cells gene-modified with chimeric antigen receptors (CARs). Thus, dTCRs can recognize i) intracellular targets and thus manifold more targets than CARs, ii) tumor-associated self-antigens with high affinity in contrast to patient-derived TCRs, and iii) self-antigens, which are more homogeneously expressed than mutations. dTCR T cell therapy could treat malignancies in organs that are non-essential for survival, such as prostate, or that can be replaced by a transplant, such as bone marrow.
Dziedzina nauki
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteins
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsmutation
- medical and health sciencesclinical medicineoncology
- medical and health sciencesbasic medicineimmunologyimmunotherapy
- medical and health sciencesmedical biotechnologycells technologies
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-COG - Consolidator GrantInstytucja przyjmująca
0313 Oslo
Norwegia