Projektbeschreibung
Eine Untersuchung der Funktionsweise von P5-ATPasen-Pumpen in unseren Zellen
P-Typ-ATP-Synthasen oder ATPasen sind eine große Gruppe evolutionär verwandter Ionen- und Lipid-Pumpen, die in Bakterien, Archaeen und Eukaryoten vorkommen. Wichtige Beispiele sind Natrium-Kalium- und Calcium-Pumpen. Über P5-ATPasen, die nur in Eukaryoten vorkommen und deren Fehlfunktion mit schwerwiegenden Erkrankungen des Nervensystems in Verbindung gebracht wird, ist wenig bekannt. Das EU-finanzierte Projekt hyP5 hat vor, mithilfe verschiedener Verfahren, darunter die native Massenspektroskopie, Kryoelektronenmikroskopie und Röntgenkristallographie, mehr über ihre Substratspezifität und Struktur sowie ihr zelluläres Interaktionsnetzwerk herauszufinden. Die Ergebnisse des Projekts könnten dazu beitragen, die molekularen Mechanismen neurodegenerativer und kognitiver Erkrankungen zu ergründen, und als Orientierung bei der Entwicklung neuer Medikamente dienen.
Ziel
P5-ATPases are conserved in all eukaryotes and malfunctions in human are associated with severe neurological diseases, such as familial early-onset parkinsonism and autism/language disorders, and with phenotypical traits in yeasts. They belong to the P-type ATPase superfamily, which encompass a range of essential membrane transporters for ions and lipids. Ion pumps such as Na,K-ATPase and Ca2+-ATPase have been studied in great detail during the last decades. However, astonishingly little is known about the P5-ATPases and their actual function, despite their physiological importance in all eukaryotes.
The current proposal focuses on substrate identification and structural characterization of P5-ATPases, as well as investigations of their cellular interaction network. Human P5-ATPases (ATP13A1 through 5, ATP13A2 also known as PARK9) and the yeast orthologues Spf1p and Ypk9p will be subjects of this study. Target proteins will be expressed in their native host (yeast or HEK cells) and subsequently purified and used for activity assays, structural studies, and identification of interaction partners. Native mass spectrometry will identify bound substrates and cofactors, and activity studies will elucidate structure-function relationships. 3D-structures obtained by single-particle cryo-electron microscopy (cryo-EM) and/or X-ray crystallography will reveal catalytic mechanisms and mutational effects. Structural and functional characterization of P5-ATPases can therefore serve as a basis for understanding molecular mechanisms of e.g. neurodegenerative and cognitive disorders and guide novel strategies in disease treatments and drug discovery.
Using my profound experience from my PhD with crystallography of biotechnologically relevant proteins, I wish to pursue a postdoc focused on membrane proteins with a strong potential in molecular medicine and to expand my knowledge of methods in structural biology and molecular cell biology, in particular cryo-EM.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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