Descrizione del progetto
Indagare sulla funzione delle pompe ATPasi P5 nelle nostre cellule
Le sintetasi ATP di tipo P, note anche come ATPasi, sono un consistente gruppo di ioni e pompe liquide evolutivamente correlati che si possono trovare nei batteri, negli archei e negli eucarioti. Esempi eminenti includono le pompe sodio-potassio e le pompe calcio. Si sa poco delle ATPasi P5, che sono state trovate solo negli eucarioti e le cui disfunzioni sono state collegate a gravi disturbi neurologici. Il progetto hyP5, finanziato dall’UE, intende indagare ulteriormente sulla loro specificità di substrato e struttura nonché sulla loro rete di interazione cellulare, utilizzando diversi metodi, tra cui la spettroscopia di massa nativa, la microscopia crio-elettronica e la cristallografia a raggi X. I risultati del progetto potrebbero aiutare a svelare i meccanismi molecolari dei disturbi neurodegenerativi e cognitivi e indirizzare lo sviluppo di nuovi farmaci.
Obiettivo
P5-ATPases are conserved in all eukaryotes and malfunctions in human are associated with severe neurological diseases, such as familial early-onset parkinsonism and autism/language disorders, and with phenotypical traits in yeasts. They belong to the P-type ATPase superfamily, which encompass a range of essential membrane transporters for ions and lipids. Ion pumps such as Na,K-ATPase and Ca2+-ATPase have been studied in great detail during the last decades. However, astonishingly little is known about the P5-ATPases and their actual function, despite their physiological importance in all eukaryotes.
The current proposal focuses on substrate identification and structural characterization of P5-ATPases, as well as investigations of their cellular interaction network. Human P5-ATPases (ATP13A1 through 5, ATP13A2 also known as PARK9) and the yeast orthologues Spf1p and Ypk9p will be subjects of this study. Target proteins will be expressed in their native host (yeast or HEK cells) and subsequently purified and used for activity assays, structural studies, and identification of interaction partners. Native mass spectrometry will identify bound substrates and cofactors, and activity studies will elucidate structure-function relationships. 3D-structures obtained by single-particle cryo-electron microscopy (cryo-EM) and/or X-ray crystallography will reveal catalytic mechanisms and mutational effects. Structural and functional characterization of P5-ATPases can therefore serve as a basis for understanding molecular mechanisms of e.g. neurodegenerative and cognitive disorders and guide novel strategies in disease treatments and drug discovery.
Using my profound experience from my PhD with crystallography of biotechnologically relevant proteins, I wish to pursue a postdoc focused on membrane proteins with a strong potential in molecular medicine and to expand my knowledge of methods in structural biology and molecular cell biology, in particular cryo-EM.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Danimarca