Projektbeschreibung
Die Genetik des Stoffwechsels in Höhenlagen
Obwohl sich die Genetik bei in Höhenlagen heimischen Bevölkerungsgruppen anpassen kann, ist die Verbindung zu molekularen und physiologischen Prozessen, die mit den Stoffwechselfunktionen zusammenhängen, weitgehend unbekannt. Interessanterweise entwickelt ein erheblicher Anteil der im Andenhochland lebenden Menschen eine chronische Höhenkrankheit, die mit Erythrozytose und einer kardiometabolischen Fehlregulation einhergeht. Das EU-finanzierte Projekt Champagne wird anhand von Genotypisierung, RNA-Sequenzierung, kardiopulmonalen Tests, Metabolomik, Lipidomik und mitochondrialen Analysen Bewohnerinnen und Bewohner des Andenhochlands untersuchen, um die zugrunde liegenden Unterschiede in der (mal)adaptiven (Patho-)Physiologie zu finden. Im Rahmen des interdisziplinären Projekts sollen die Verbindungen zwischen dem adaptiven genetischen Polymorphismus und den Mechanismen zum Schutz vor hypoxischem Stress erforscht werden.
Ziel
High-altitude hypoxia is a known physiological stressor. Genetic signals associated with high-altitude adaptation have been identified in populations native to this environment, yet the links to molecular/physiological processes affording protection against hypoxic stress, specifically those related to metabolic function, remain largely unknown. Conversely, a significant proportion of Andean highlanders develop chronic mountain sickness (CMS), characterised by excessive erythrocytosis and cardiometabolic dysregulation.
I will combine genotype analysis, RNA sequencing, cardiopulmonary exercise testing, metabolic/lipidomic profiling and mitochondrial function analyses to study high-altitude Andeans with and without excessive erythrocytosis, in order to identify underlying differences in (mal)adaptive (patho)physiology. Applying methods developed by the partner host laboratory, I will examine pre-selected candidate gene variants along with skeletal muscle metabolic phenotype, probed through assessment of mitochondrial capacity for substrate metabolism. Metabolomic/lipidomic analysis of muscle and plasma alongside measures of whole-body exercise performance will demonstrate the impact of these functional changes in vivo.
This multidisciplinary approach will explore the links between adaptive genetic polymorphisms and molecular/physiological processes affording protection against hypoxic stress. It has the potential to further our understanding of the individual metabolic responses to hypoxia by distinguishing healthy adaptive signals from disease-related signatures, and link genetic, metabolic and whole-body physiological function data in the context of CMS. It will provide a foundation for addressing fundamental questions concerning human evolution whilst improving our understanding of highly prevalent hypoxia-related conditions and the metabolic aetiology of these.
Wissenschaftliches Gebiet
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MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordinator
CB2 1TN Cambridge
Vereinigtes Königreich