Projektbeschreibung
Die gezielte Entzündung der Mikroumgebung im Glioblastom als neuer Behandlungsansatz
Das Glioblastom ist die tödlichste Form aller primären Hirntumore. Die durchschnittliche Überlebenszeit liegt bei 14,6 Monaten und die Zahl der in Europa und den USA neu gestellten Diagnosen bei 15 000 pro Jahr. Gegenwärtige Therapien können gegen die genetische Heterogenität des Glioblastoms und die immunsuppressive Tumormikroumgebung nichts ausrichten. Das EU-finanzierte Projekt GlioTarget möchte einen angeborenen Immun-Checkpoint nutzen, um Krebszellen und ihre Tumormikroumgebung gleichzeitig anzugreifen. Die Doppelstrang-RNS1-spezifische Adenosin-Desaminase (ADAR1) ist ein zentraler Bestandteil des RNS-Erkennungsmechanismus und findet seit Kurzem als vielversprechendes immunonkologisches Angriffsziel Beachtung. Es bestehen Hinweise darauf, dass der Verlust von ADAR1 ein Bereich ist, in dem Krebszellen anfällig sind. Das Projekt wird das therapeutische Potenzial der ADAR1-Hemmung allein und in Kombination mit Standardtherapien und auf die Tumormikroumgebung ausgerichtete Immuntherapien bewerten.
Ziel
The brain is our most precious organ. Not only does it orchestrate vital body functions but it also stores memories and experiences, ultimately defining the core of our human nature. Brain malignancies are particularly disheartening because they disrupt our ability to perform as individuals and hinder our social interactions. Glioblastomas (GBs) represent the most frequent and lethal form of primary brain tumors, with a median survival of 14.6 months and 15,000 newly diagnosed patients per year in Europe and the US. Current therapies invariably fail, likely due to the extreme genetic heterogeneity of GB and the presence of a highly immunosuppressive tumor microenvironment (TME). Here, I propose to exploit an innate immunity checkpoint to simultaneously target cancer cells and their supporting TME. Adenosine Deaminase Acting on RNA 1 (ADAR1) is a central component of the RNA sensing pathway. It edits endogenous self dsRNAs, which would otherwise be recognized as foreign and trigger an aberrant innate immune response. Sensing of foreign nucleic acids results in interferon production which leads to cell-growth arrest, inflammation and immune cell infiltration through the expression of interferon-stimulated genes (ISGs). ADAR1 has recently emerged as a promising immuno-oncology target, with evidence pointing towards ADAR1 loss representing a novel vulnerability of ISG-expressing cancer cells. Despite expressing ISGs, GB tumors have not been evaluated for sensitivity to ADAR1 inhibition to date. I will therefore combine genetic and pharmacologic approaches to inhibit ADAR1 in patient-derived cancer cell lines and pre-clinical mouse models of GB. My aims are: i) to understand the molecular outcomes of ADAR1 inhibition in GB cancer cells; ii) to functionally characterize the TME of GBs upon ADAR1 inhibition; iii) to evaluate the therapeutic potential of ADAR1 inhibition alone and in combination with standard of care therapy and TME-targeted immunotherapies.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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