Descrizione del progetto
Minuscole sacche semipermeabili di nanoparticelle contribuiranno alla realizzazione della terapia antitumorale di degradazione proteica
Le proteine sono responsabili della maggior parte delle funzioni delle cellule e degli organismi, svolgendo ruoli nella loro struttura, funzionamento e regolazione, e comprendono molecole quali anticorpi, enzimi, ormoni e recettori. Quando smettono di operare in modo appropriato, i risultati possono essere devastanti. Tutte le cellule di mammifero esprimono tre proteine Ras strettamente correlate: H-Ras, K-Ras e N-Ras. Tali proteine possono mutare, provocando di conseguenza il cancro, e le loro mutazioni sono associate a circa il 30 % di tutti i tumori umani. KRAS è la mutazione più comune. I composti in grado di degradare specifiche proteine bersaglio promettono di rappresentare un nuovo percorso per la terapia antitumorale; ciononostante, hanno dovuto affrontare numerosi ostacoli a livello pratico. Il progetto BOOMCHEMBAGS, finanziato dall’UE, sta assemblando composti che prendono di mira la mutazione KRAS, grazie all’aiuto di nanoparticelle di rame collocate all’interno di sacche semipermeabili posizionate nel tumore, lasciando entrare i precursori senza far uscire le nanoparticelle stesse. I risultati del progetto avranno un importante impatto su una vasta gamma di patologie e malattie legate alle proteine.
Obiettivo
I propose an ambitious multidisciplinary strategy to address the challenge of targeting KRAS-mutated cancers through the combination of a novel bioorthogonal strategy to assemble bioactive agents and ‘targeted protein degradation’ (TPD). TPD is an innovative strategy to degrade targeted proteins by hijacking the natural Ubiquitin Proteasome System (UPS) employing heterobifunctional molecules called Proteolysis Targeting Chimeras or PROTACs. These compounds have demonstrated the ability to drive the destruction of well-known harmful proteins. However, their therapeutic implementation has been severely limited by the large size and lipophilicity of these molecules, and by concerns of systemic toxicities. Here, we propose these issues could be circumvented by that the use of PROTACs against KRAS that are assembled from two drug-like fragments via bioorthogonal copper-catalyzed azide alkyne cycloaddition (CuAAC) mediated by Cu nanoparticles (Cu NPs) located in the tumour anatomical area. Furthermore, to avoid the Cu NPs loss of catalytic performance caused by their interaction with the biological milieu, we propose to protect them in sachets made out of a dialysis membrane to avoid biofouling and at the same time, facilitate the entry of precursors of bioactive PROTACs. This highly innovative project has the potential to create far-reaching tools for cancer therapy, and in doing so, promoting European Scientific Excellence. By completing this multidisciplinary work, the applicant will be in an excellence position for create cross-disciplinary collaborations with research groups and industry across Europe and to becoming himself as an independent researcher
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Programma(i)
Argomento(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) H2020-MSCA-IF-2019
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MSCA-IF -Coordinatore
EH8 9YL Edinburgh
Regno Unito