Projektbeschreibung
Epigenetische Regulatoren bei intrahepatischem Cholangiokarzinom
Das intrahepatische Cholangiokarzinom ist ein aggressiver Krebs im Gallengang. Die Lebenserwartung der Erkrankten nach der Diagnose ist kürzer als ein Jahr. Durch Genomanalysen wurde festgestellt, dass Mutationen in epigenetischen Regulatoren mit der Erkrankung in Zusammenhang stehen. Das EU-finanzierte Projekt EPiCC schlägt vor, patienteneigene Zelllinien zu verwenden, um die funktionale Rolle der wichtigsten epigenetischen Regulatoren sowie die Modifikationen, die mit der Resistenz gegen Chemotherapie bei dieser Krebsart in Verbindung gebracht werden, zu charakterisieren und so neue therapeutische Angriffspunkte zu finden. Die konkreten Ziele des Projekts sind die Ermittlung der funktionalen epigenetischen Modifikationen, die mit dem intrahepatischen Cholangiokarzinom zusammenhängen, mithilfe von CRISPR/Cas9-Technologie sowie die Charakterisierung der epigenomischen Veränderungen, die durch den Verlust der epigenetischen Regulatoren auftreten.
Ziel
Intrahepatic cholangiocarcinoma (iCC) is an aggressive malignancy of the biliary tract with escalating rates among both sexes in EU. Patients survive less than one year from diagnosis due to limited treatments and innate chemoresistance. Genomic analyses have identified recurrent mutations in epigenetic regulators in iCC. Malfunction of such genes has genome-wide consequences for epigenome-remodeling and transcriptome homeostasis, though this remains largely uncharacterized in iCC. Further, the extent to which iCC survival depends on these epigenetic alterations has not been determined. Clarification of these dependencies on epigenetic alterations, which unlike mutations are reversible, is crucial for the development of precision epigenome-targeted therapies for this aggressive disease. Using patient-derived cell lines (PDCLs), I propose to characterize iCC epigenetic survival dependencies to define the functional role(s) of key epigenetic regulators and ensuant epigenome remodeling, in turn identifying putative novel therapeutic targets. To achieve this, I have divided my EPiCC proposal in 2 specific aims:
1.Identify iCC-selective functional survival dependencies by state-of-the-art CRISPR/Cas9 screening.
2.Characterize the anti-neoplastic cellular and (epi)genomic consequences induced by the top epigenome regulator loss.
Through integrating novel comprehensive approaches in iCC (CRISPR/Cas9 screening, R-loop mapping) with robust patient models (primary cells, omics from patient samples), I will provide novel insight into the epigenetic landscape of iCC and identify potential targets for future development of epigenetic-based precision medicine. This study will be supervised by Dr. Andersen, leading expert in the field of hepatobiliary cancers and translational genomics research. Therefore, EPiCC will provide me with new scientific expertise (both technical and transferable skills), a broader network and open new research avenues to follow up in my career.
Wissenschaftliches Gebiet
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MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordinator
1165 Kobenhavn
Dänemark