Multi-layered integration of motivated actions and their outcomes in basal ganglia circuits

Projektbeschreibung

Neuronale Mechanismen in den Basalganglien zur Steuerung der Handlungskontrolle beleuchten

Bei Menschen, die an psychischen Erkrankungen wie Depressionen oder Impulsivitätsstörungen leiden, ist die Einleitung und Unterdrückung von Handlungen beeinträchtigt. Ein besseres Verständnis der neuronalen Grundlage der Handlungskontrolle ist erforderlich. Es besteht eine enge Verbindung zwischen direkten und indirekten Leistungspfaden der Basalganglien und der Einleitung bzw. Unterdrückung von Handlungen. Das EU-finanzierte Projekt GONOGO möchte Erkenntnisse über neuronale Mechanismen in den Basalganglien erlangen, die die Handlungskontrolle steuern. Die neuen interdisziplinären Ansätze umfassen die Überwachung der neuronalen Gesamtaktivität durch Kalziumbildgebung unter Verwendung implantierbarer, miniaturisierter Fluoreszenzmikroskope und gleichzeitige optogenetische Manipulation an neuartigen transgenen Ratten, die ein speziell entwickeltes Verhaltensprogramm durchlaufen. Die Arbeit des Projekts könnte dazu beitragen, die Behandlung von Depressionen und Impulsivitätsstörungen zu verbessern.

Ziel

We cross the street when the traffic light is green (action initiation), and we wait if it is red (action suppression), both in order to reach a goal across the street, such as getting an ice cream (rewarding) or insect-repellant to avoid a mosquito bite (aversive). Such action control is dysfunctional in several psychiatric disorders. For example, action initiation and suppression are impaired in patients suffering from depression and impulsivity, respectively. Thus, improving our incomplete understanding of the neural basis of action control has translational value, specifically how action outcome valence (rewarding or aversive) interacts with brain mechanisms of action control (i.e. initiation or suppression). The direct and indirect output pathways of the basal ganglia are strongly implicated in action initiation and suppression, respectively, and receive modulating input from dopamine and serotonin neurons, which are implicated in processing rewarding and aversive stimuli, respectively. I hypothesize that the anatomical and functional integration of these opposing systems supports action control as well as constitutes a neural interface for the interaction of action control and outcome valence. I propose to use a set of innovative and inter-disciplinary approaches that include monitoring neuronal ensemble activity with calcium imaging using implantable, miniaturized fluorescence microscopes and simultaneous optogenetic manipulation in novel transgenic rats performing in a tailor-made behavioral paradigm. I aim to understand the neural mechanisms in the basal ganglia that crucially govern the control over actions with different outcome valences. My anticipated results will inform future research and potentially treatment of psychiatric disorders such as depression and impulsivity disorders. Further, this fellowship will strengthen my position as an independent researcher and increase my chances for a tenure-track position at a European research institution.