Projektbeschreibung
Welchen Einfluss haben nichtenzymatische posttranslationale Modifikationen auf den Proteinumsatz?
In lebenden Zellen sind Proteine ständig reaktiven Metaboliten ausgesetzt, die nichtenzymatische posttranslationale Modifikationen (nePTM) induzieren, darunter die Oxidation, Carbonylierung, Glykation oder Carbamylierung. nePTM können wichtige Interaktionsstellen irreversibel blockieren und eine Gefahr für die Integrität des Proteoms darstellen. Proteine mit nePTM werden in gesunden Zellen durch einen unbekannten Mechanismus, der sie erkennt und beseitigt, selektiv abgebaut. Das EU-finanzierte Projekt PRO-CLEAR wird den Einfluss von nePTM auf den Proteinumsatz untersuchen und die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen erforschen. Darüber hinaus wird es die Auswirkungen der nePTM prüfen und die Addukte bestimmen, welche für die Proteinbeseitigung verantwortlich sind. PRO-CLEAR möchte einen neuen Weg für die Qualitätskontrolle bei chemisch geschädigten Proteinen finden, der die Grundlage für das Verständnis ihrer Rolle bei der Physiologie und menschlichen Krankheiten bilden soll.
Ziel
Cellular homeostasis and survival critically depend on the ability to remove misfolded and damaged proteins. In cells, proteins are continuously exposed to reactive metabolites which introduce modifications such as oxidation, carbonylation, glycation or carbamylation. Such non-enzymatic post-translational modifications (nePTM) can irreversibly block critical interaction surfaces or reactive sites and thus pose a constant threat to proteome integrity. In line with this view, levels of nePTM are increased in diseased and aged tissues. In contrast, nePTM-bearing proteins are selectively degraded in healthy cells, suggesting the existence of a so far unknown pathway that recognizes and eliminates nePTM-bearing proteins.
In this project, I will study the impact of nePTMs on protein turnover and explore the underlying molecular mechanisms. More specifically, I plan to (I) establish a reporter assay to monitor the degradation of proteins displaying individual amino acid modifications in human cells. This will allow to test effects of common nePTMs and to identify the precise chemical adducts that induce protein clearance. Aim (II) is to uncover the cellular machinery that mediates nePTM-triggered protein degradation. To this end, I will perform a genome-wide CRISPR screen for genes required to eliminate a fluorescent model substrate. Aim (III) of the project is to understand the mechanisms underlying the recognition and clearance of nePTMs. I will therefore characterize one newly identified mediator of nePTM-clearance in detail and test its ability to bind, degrade or modify nePTM-bearing proteins and will study the impact of its knockout on the turnover of endogenous proteins.
Together these experiments promise to uncover a novel pathway for the quality control of chemically damaged proteins which will form the basis for understanding its role in physiology and human disease.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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