Descrizione del progetto
Scoprire l’impatto delle modifiche post-traslazionali non enzimatiche sul turnover proteico
All’interno delle cellule viventi le proteine sono continuamente esposte a metaboliti reattivi che introducono modifiche post-traslazionali non enzimatiche (non-enzymatic Post-Translational Modifications o nePTM), quali ossidazione, carbonilazione, glicazione e carbamilazione. Le nePTM sono in grado di bloccare in modo irreversibile i siti di interazione fondamentali e minacciano l’integrità del proteoma. Le proteine contenenti tali modifiche vengono selettivamente degradate in cellule sane a causa di un meccanismo ignoto che le riconosce e le elimina. Il progetto PRO-CLEAR, finanziato dall’UE, studierà l’impatto delle nePTM sul turnover proteico e indagherà i meccanismi molecolari sottostanti. Inoltre, sperimenterà gli effetti delle nePTM e identificherà gli addotti che inducono l’eliminazione delle proteine. Il progetto PRO-CLEAR intende rivelare una nuova strada per il controllo di qualità di proteine danneggiate a livello chimico, che costituirà la base per la comprensione del suo ruolo nell’ambito della fisiologia e delle malattie umane.
Obiettivo
Cellular homeostasis and survival critically depend on the ability to remove misfolded and damaged proteins. In cells, proteins are continuously exposed to reactive metabolites which introduce modifications such as oxidation, carbonylation, glycation or carbamylation. Such non-enzymatic post-translational modifications (nePTM) can irreversibly block critical interaction surfaces or reactive sites and thus pose a constant threat to proteome integrity. In line with this view, levels of nePTM are increased in diseased and aged tissues. In contrast, nePTM-bearing proteins are selectively degraded in healthy cells, suggesting the existence of a so far unknown pathway that recognizes and eliminates nePTM-bearing proteins.
In this project, I will study the impact of nePTMs on protein turnover and explore the underlying molecular mechanisms. More specifically, I plan to (I) establish a reporter assay to monitor the degradation of proteins displaying individual amino acid modifications in human cells. This will allow to test effects of common nePTMs and to identify the precise chemical adducts that induce protein clearance. Aim (II) is to uncover the cellular machinery that mediates nePTM-triggered protein degradation. To this end, I will perform a genome-wide CRISPR screen for genes required to eliminate a fluorescent model substrate. Aim (III) of the project is to understand the mechanisms underlying the recognition and clearance of nePTMs. I will therefore characterize one newly identified mediator of nePTM-clearance in detail and test its ability to bind, degrade or modify nePTM-bearing proteins and will study the impact of its knockout on the turnover of endogenous proteins.
Together these experiments promise to uncover a novel pathway for the quality control of chemically damaged proteins which will form the basis for understanding its role in physiology and human disease.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) H2020-MSCA-IF-2019
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MSCA-IF -Coordinatore
8092 Zuerich
Svizzera