Descrizione del progetto
Scoprire i meccanismi che favoriscono la salute durante il digiuno intermittente
L’adattamento alla privazione di cibo è un punto di forza della fisiologia dei mammiferi. I mammiferi sono squisitamente idonei per tollerare frequenti periodi di digiuno grazie alla produzione di carburante da parte del fegato (glucosio, chetoni). Il progetto MemoChrom, finanziato dall’UE, suppone che i mammiferi si adattino a digiuni ricorrenti sensibilizzando programmi trascrizionali e massimizzando le future risposte trascrizionali, garantendo in tal modo la sopravvivenza. Il progetto intende rivelare i meccanismi trascrizionali della memoria del digiuno che mediano gli effetti benefici del digiuno ricorrente. A tal fine, profilerà il trascrittoma epatico e lo scenario di cromatina dell’intero genoma di topi in digiuno intermittente. I risultati del progetto potrebbero contribuire a svelare le risposte omeostatiche fondamentali e a far progredire notevolmente le ricerche sul digiuno.
Obiettivo
Adaptation to recurring environmental challenges (food availability, seasonal rhythms etc.) is a mainstay of physiology. As such, mammals are exquisitely fitted to tolerate frequent bouts of fasting owing to hepatic production of fuels (glucose, ketones). Indeed, studies show significant health benefits of intermittent fasting. Due to the reliance of the fasting response on chromatin and transcriptional regulation, I hypothesize that mammals adapt to recurring fasting by sensitizing transcriptional programs and maximizing future responses, thereby increasing survival. I plan to uncover transcriptional mechanisms of fasting memory that mediate the health benefits of recurrent fasting. I will profile the hepatic transcriptome and genome-wide chromatin landscape of intermittently-fasted mice to discover the mediators of such memory. I will evaluate three plausible mechanisms: (1) Enhancer priming whereby the DNA regulatory elements dictating gene expression are kept in a primed state between fasting episodes. (2) Promoter priming in which RNA polymerase is paused at gene bodies during feeding and rapidly released upon re-fasting. (3) Transcriptional cascades whereby genes induced in the previous fasting bout are active in the next one, directing a second wave of gene expression. The molecular mechanisms mediating memory will be examined in a series of gain/loss of function experiments targeting various components of transcriptional regulation (transcription factors, RNA polymerase, histone and DNA modifications etc.). Both the notion of fasting memory and the cellular mechanisms driving it are supported by preliminary results. The concept raised here has the potential to unravel a fundamental homeostatic response and significantly advance fasting research. More broadly, such a discovery would reshape our view of transcriptional regulation as a cellular adaptation mechanism to recurring challenges and of physiological habituation to the environment.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Israele