Descrizione del progetto
Il ruolo dell’evoluzione epigenetica nello sviluppo della resistenza tumorale alla chemioterapia
La resistenza alla chemioterapia rappresenta una delle principali sfide per il trattamento del cancro, con meccanismi genetici e non genetici che contribuiscono alla farmacoresistenza. L’obiettivo del progetto ChromTrace, finanziato dall’UE, consiste nel comprendere il contributo dell’evoluzione epigenetica alla chemioresistenza nel carcinoma mammario triplo negativo di natura aggressiva. I ricercatori combineranno il tracciamento del lignaggio e il sequenziamento mirato a un approccio di profilazione della cromatina a cellula singola per ricostruire le dinamiche delle caratteristiche della cromatina nel corso dell’evoluzione genetica. Attraverso un sistema di resoconto di microscopia in vivo, valuteranno l’associazione delle caratteristiche della cromatina con il fenotipo della resistenza per chiarire i meccanismi dell’evoluzione tumorale epigenetica. L’obiettivo finale consiste nell’applicare queste nuove conoscenze al fine di sviluppare strategie terapeutiche per il controllo della chemioresistenza.
Obiettivo
The emergence of resistance to chemotherapy and targeted therapies is a major challenge for the treatment of cancer. While several genetic mechanisms driving resistance processes have been discovered, non-genetic mechanisms have also been shown to contribute to drug resistance. Yet, our restricted understanding of epigenetic evolution has so far limited our ability to modulate resistance using epigenetic modifiers. With ChromTrace, our goal is to reconstruct and define the contribution of epigenetic evolution to chemo-resistance in triple-negative breast tumors. In this aggressive sub-type of breast cancer, chemotherapy is the standard of care, but chemo-resistance remains the major unmet clinical need. We will explore the heterogeneity of H3K27me3chromatin states - key determinant of cell identity - in tumor cells, study how they are transmitted and determine whether they are associated to the resistance phenotype.
Combining lineage tracing and targeted sequencing to our original single-cell chromatin profiling approach, we will reconstruct the dynamics of chromatin features over time in the context of genetic evolution. In parallel, using a live-cell microscopy reporter system, we will evaluate the association of recurrent chromatin features with the resistance phenotype and elucidate mechanisms of epigenetic tumor evolution. Our results on the heritability and plasticity of chromatin landscapes will have strong impact on our understanding of epigenetic evolution in cancer. Our long-term goal is to build on this integrated appreciation of molecular tumor evolution processes to propose novel therapeutic strategies to control resistance to chemotherapy. Finally, our approaches being applicable to any dynamic biological system, ChromTrace opens the perspective to study evolution of chromatin landscapes not only in other types of cancer and disease, but also during normal development.
Campo scientifico
Parole chiave
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
ERC-STG - Starting GrantIstituzione ospitante
75794 Paris
Francia