Projektbeschreibung
Die Pathophysiologie der Adenosin-Desaminase-2-Defizienz
Die Adenosin-Desaminase-2-Defizienz (ADA2) ist eine vererbte Störung, bei der im ganzen Körper – auch in den Blutgefäßen (Vaskulitis) – Entzündungen sowie Immunschwäche und Zytopenie auftreten. Doch viele Aspekte der Pathophysiologie einer ADA2-Defizienz sind weiter unklar. Im EU-finanzierten Projekt MORE2ADA2 soll die Funktionsweise von ADA2 erarbeitet werden, um zu verstehen, wie es die charakteristischen Symptome und Phänotypen der Krankheit auslöst. Frühere Arbeiten von Forschenden aus dem Projekt haben gezeigt, dass ADA2 bei der antiviralen Immunantwort und der Endothelfunktion eine Rolle spielt. Die Forschenden werden parallel nach neuen Wirkstoffen suchen, die als Alternative für die derzeit gängige Erstlinientherapie von TNF-Blockern und hämatopoetischer Stammzelltransplantation geeignet wären.
Ziel
Human adenosine type 2 (ADA2) deficiency is a rare but devastating condition resulting in a complex phenotype of vasculitis (ranging from cutaneous to intracerebral vasculitis with lacunar infarcts), immunodeficiency (recurrent bacterial or viral infections), bone marrow anomalies (cytopenia, aplasia), cancer (lymphoma, leukemia). Mortality is 10%, often in childhood. The mainstay of treatment consists of anti-TNF blockade for vasculitis. Cytopenia and immunodeficiency respond poorly. Hematopoietic stem cell transplantation is curative in most cases. Although the condition was described in 2014, its pathophysiology is unsolved. From previous work in my laboratory, I have gained insight that ADA2 is likely to play a significant role in antiviral host defense and endothelial function. I thus hypothesize that ADA2 deficiency is an underdiagnosed condition and that complete or partial ADA2 deficiency plays a role in several other common medical conditions. With this research proposal, I aim (1) to unravel the pathophysiology of ADA2 deficiency, to (2) study the significance of ADA2 deficiency in phenocopies of the disease (3) to study the function of ADA2 in vitro (4) to develop new treatment strategies for ADA2 deficiency and its phenocopies. To achieve these aims I will study the prevalence of ADA2 deficiency in cohorts of patients presenting with one or more of the main disease characteristics (e.g. juvenile stroke, aplasia, childhood lymphoma...) by genetic and functional approaches. The genotype, immunophenotype and clinical characteristics of these patients will be studied using the newest technologies. In cell lines and tissue samples of ADA2 deficient patients, we will study the function of ADA2. Finally, we will screen known and novel drugs for their potential use in ADA2 deficiency and phenocopies, even beyond, in cardiovascular disease, cancer, anti-viral host defense.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Das Projektteam hat die Klassifizierung dieses Projekts bestätigt.
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