Descrizione del progetto
Individuare proteine in modo allosterico: una nuova classe di farmaci
Le proteine rappresentano bersagli chiave per la progettazione e la modulazione di farmaci o per l’inibizione di funzioni che hanno luogo tramite piccole molecole che si legano al sito attivo primario. Tuttavia, la funzione di svariate macromolecole biologiche può essere regolata presso siti distanti alternativi conosciuti come siti allosterici. Il progetto ALLODD, finanziato dall’UE, si propone di superare gli ostacoli esistenti nella progettazione di modulatori allosterici. Tramite tecnologie d’avanguardia, i ricercatori mirano a individuare e caratterizzare i ligandi in grado di legarsi a siti allosterici di proteine rilevanti dal punto di vista terapeutico. Inoltre, il team intraprenderà sforzi significativi per generare anticorpi allosterici, aprendo nuove possibilità nel campo della scoperta di farmaci.
Obiettivo
Most current drugs are designed to bind directly to the primary active sites (also known as orthosteric sites) of their biological targets. Allosteric modulators offer a powerful yet underexploited therapeutic approach. They can elicit a richer variety of biological responses and, since they target less conserved binding sites, higher selectivity and less adverse effects may be obtained (Changeux, Drug Disc Today 2013). This proposal aims to train a new generation of scientists in exploiting the concept of allostery in drug design, putting together a whole array of technologies to identify and characterize allosteric modulators of protein function that will be applied to therapeutically relevant systems. Our approach is based on a combination of experimental and simulation techniques, including fragment Screening with structural characterization (X-ray, NMR, H/D exchange), proteomics (MS/MS), ITC, DNA encoding libraries, Virtual Screening, Molecular Dynamics simulations-based methods, Synthetic Chemistry, and in vitro and cellular assays for the verification of results. It should also be noted that allosteric targeting need not be achieved solely through the design of synthetic small molecules but also can also be reached via conformationally specific allosteric antibodies, which represents an important field of future research. There are already clear examples of monoclonal antibodies that allosterically target ion channels (Lee et al., 2014b), GPCRs (Mukund et al., 2013), and RTKs (De Smet et al., 2014), as well as cytokine and integrin receptors (Rizk et al., 2015; Schwarz et al., 2006).
Campo scientifico
Parole chiave
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
MSCA-ITN - Marie Skłodowska-Curie Innovative Training Networks (ITN)Coordinatore
115 27 Athina
Grecia