Opis projektu
Nowa klasa leków allosterycznie trafiających do białek
Białka stanowią kluczowe cele dla opracowywanych leków, a modulacja, czyli hamowanie ich działania, odbywa się przy pomocy niewielkich cząsteczek, które wiążą się z miejscem aktywnym. Funkcjonowanie różnych makrocząsteczek biologicznych może być regulowane także przy pomocy alternatywnych, odległych miejsc nazywanych miejscami allosterycznymi. Zespół finansowanego ze środków Unii Europejskiej projektu ALLODD zamierza rozwiązać istniejące problemy związane z projektowaniem modulatorów allosterycznych. Wykorzystując najnowocześniejsze technologie, badacze zamierzają określić i scharakteryzować ligandy umożliwiające wiązanie z miejscami allosterycznymi białek o znaczeniu leczniczym. Naukowcy skupią się także na wytwarzaniu przeciwciał allosterycznych, co umożliwi opracowywanie nowych leków.
Cel
Most current drugs are designed to bind directly to the primary active sites (also known as orthosteric sites) of their biological targets. Allosteric modulators offer a powerful yet underexploited therapeutic approach. They can elicit a richer variety of biological responses and, since they target less conserved binding sites, higher selectivity and less adverse effects may be obtained (Changeux, Drug Disc Today 2013). This proposal aims to train a new generation of scientists in exploiting the concept of allostery in drug design, putting together a whole array of technologies to identify and characterize allosteric modulators of protein function that will be applied to therapeutically relevant systems. Our approach is based on a combination of experimental and simulation techniques, including fragment Screening with structural characterization (X-ray, NMR, H/D exchange), proteomics (MS/MS), ITC, DNA encoding libraries, Virtual Screening, Molecular Dynamics simulations-based methods, Synthetic Chemistry, and in vitro and cellular assays for the verification of results. It should also be noted that allosteric targeting need not be achieved solely through the design of synthetic small molecules but also can also be reached via conformationally specific allosteric antibodies, which represents an important field of future research. There are already clear examples of monoclonal antibodies that allosterically target ion channels (Lee et al., 2014b), GPCRs (Mukund et al., 2013), and RTKs (De Smet et al., 2014), as well as cytokine and integrin receptors (Rizk et al., 2015; Schwarz et al., 2006).
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Zaproszenie do składania wniosków
Zobacz inne projekty w ramach tego zaproszeniaSystem finansowania
MSCA-ITN - Marie Skłodowska-Curie Innovative Training Networks (ITN)Koordynator
115 27 Athina
Grecja