Ziel
Objectives:
The lungs are protected against enzymic damage by protease inhibitors, and principally by a1-antitrypsin. The overwhelming of these inhibitors as occurs in the genetic deficiency of a1-antitrypsin, gives cumulative destruction of lung elasticity with eventual development of emphysema. In order to pursue strategies for the prevention of this progression we need to understand the precise mechanism of protease inhibition. We now know the structure of a1-antitrypsin and can confidently deduce how the protease and inhibitor initially interact but the key step, the formation of the final irreversible complex, is still a matter of conjecture.
To determine the precise molecular mechanism involved we plan a combination of: 1) a crystallographic approach to give the structural relationships in the complex,
2) an NMR approach to show the bonding mechanism involved.
The lungs are protected against enzymic damage by protease inhibitors, and principally by alpha-1-antitrypsin. The overwhelming of these inhibitors as occurs in the genetic deficiency of alpha-1-antitrypsin, gives cumulative destruction of lung elasticity with eventual development of emphysema. In order to pursue strategies for the prevention of this progression we need to understand the precise mechanism of protease inhibition. We now know the structure of alpha 1-antitrypsin and can confidently deduce how the protease and inhibitor initially interact but the key step, the formation of the final irreversible complex, is still a matter of conjecture.
To determine the precise molecular mechanism involved we plan a combinationof:
1) a crystallographic approach to give the structural relationships in the complex;
2) an NMR approach to show the bonding mechanism involved.
To achieve this a series of recombinants of alpha-1-antitrypsin and proteases(trypsin and chymotrypsin) will be prepared with substitutions in the catalytic triad of the proteases and of the residues in alpha-1-antitrypsin modelled to interact with them. These recombinants together with other strategies make crystallisation of the complex feasible though not certain. The certain result will follow from 13C and 15N labelling of recombinants that will allow the characterisation of spatial and chemical distortion at the active/reactive sites by NMR. This will require the new technique of magic angle spinning NMR for which there is special expertise and facilities in Leiden. This application then is for support for a study bringing together experienced groups in the structure and function of alpha-1-antitrypsin from the UK, with the expertise in NMR available in the Netherlands. The overall aim is clear and achievable - to understand the mechanism by which alpha1-antitrypsin and other serpins formirreversible complexes with inflammatory proteases
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Daten nicht verfügbar
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Koordinator
CB2 2PT CAMBRIDGE
Vereinigtes Königreich
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.