Obiettivo
Objectives:
The lungs are protected against enzymic damage by protease inhibitors, and principally by a1-antitrypsin. The overwhelming of these inhibitors as occurs in the genetic deficiency of a1-antitrypsin, gives cumulative destruction of lung elasticity with eventual development of emphysema. In order to pursue strategies for the prevention of this progression we need to understand the precise mechanism of protease inhibition. We now know the structure of a1-antitrypsin and can confidently deduce how the protease and inhibitor initially interact but the key step, the formation of the final irreversible complex, is still a matter of conjecture.
To determine the precise molecular mechanism involved we plan a combination of: 1) a crystallographic approach to give the structural relationships in the complex,
2) an NMR approach to show the bonding mechanism involved.
The lungs are protected against enzymic damage by protease inhibitors, and principally by alpha-1-antitrypsin. The overwhelming of these inhibitors as occurs in the genetic deficiency of alpha-1-antitrypsin, gives cumulative destruction of lung elasticity with eventual development of emphysema. In order to pursue strategies for the prevention of this progression we need to understand the precise mechanism of protease inhibition. We now know the structure of alpha 1-antitrypsin and can confidently deduce how the protease and inhibitor initially interact but the key step, the formation of the final irreversible complex, is still a matter of conjecture.
To determine the precise molecular mechanism involved we plan a combinationof:
1) a crystallographic approach to give the structural relationships in the complex;
2) an NMR approach to show the bonding mechanism involved.
To achieve this a series of recombinants of alpha-1-antitrypsin and proteases(trypsin and chymotrypsin) will be prepared with substitutions in the catalytic triad of the proteases and of the residues in alpha-1-antitrypsin modelled to interact with them. These recombinants together with other strategies make crystallisation of the complex feasible though not certain. The certain result will follow from 13C and 15N labelling of recombinants that will allow the characterisation of spatial and chemical distortion at the active/reactive sites by NMR. This will require the new technique of magic angle spinning NMR for which there is special expertise and facilities in Leiden. This application then is for support for a study bringing together experienced groups in the structure and function of alpha-1-antitrypsin from the UK, with the expertise in NMR available in the Netherlands. The overall aim is clear and achievable - to understand the mechanism by which alpha1-antitrypsin and other serpins formirreversible complexes with inflammatory proteases
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
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Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Dati non disponibili
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Coordinatore
CB2 2PT CAMBRIDGE
Regno Unito
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.