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PRIMES: Protein interaction machines in oncogenic EGF receptor signalling

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Interactions protéiques et voies de signalisation du cancer

La transformation néoplasique est généralement associée à la mutation d’un gène, à des changements épigénétiques ou une modification de l'expression des gènes. Pour concevoir de nouveaux traitements anticancéreux, il est aujourd’hui essentiel de mieux comprendre l'impact de ces changements sur le réseau d'interactions physiologiques des protéines.

Recherche fondamentale
Santé

Le réseau du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR/ErbB) constitue l'une des voies de signalisation les plus importantes car il régule les principaux processus du développement cellulaire comme la prolifération ou la différenciation cellulaire. Plusieurs perturbations oncogènes détournent la voie de l'EGFR en modifiant les interactions protéiques et donc la réponse cellulaire finale. Compte tenu de son implication dans le développement du cancer, la compréhension des détails moléculaires de la voie de signalisation de l’EGFR revêt par conséquent un intérêt considérable. Le projet PRIMES, financé par l'UE, a donc étudié les fonctions de traitement du signal moléculaire du réseau EGFR et sa réorientation dans des conditions pathogènes comme le cancer colorectal ou le cancer du sein. Le consortium a réalisé ses travaux en partant de l'hypothèse que les réseaux de transduction de signaux étaient essentiellement des réseaux d'interactions protéiques qui subissent des changements dynamiques afin de transporter l'information au sein de la cellule. Les partenaires du projet se sont appuyés sur une combinaison de techniques comme la protéomique, l'imagerie, la biologie structurale, la modélisation computationnelle et mathématique pour surpasser la cartographie classique et proposer un instantané statique des potentielles interactions protéines/protéines. Le consortium a utilisé la microscopie de temps de vie de fluorescence pour évaluer la dynamique d'interaction des protéines et leurs concentrations en temps réel. Les chercheurs ont par ailleurs pu générer des détails mécanistes moléculaires en déterminant la structure de certains des partenaires sélectionnés de cette interaction. Ils ont exploité l’analyse des réseaux et des voies de signalisation, parallèlement à l’analyse purement mathématique pour reconstituer la topologie du réseau de signalisation et comprendre comment les protéines interagissaient dans différentes situations. D’un point de vue thérapeutique, les partenaires du projet ont pu identifier certains composés chimiques ciblant des interactions protéiques spécifiques en combinant ces approches in silico et in vitro. Ces composés ont été évalués dans des essais de culture cellulaire ainsi que sur des modèles murins du cancer colorectal avec des résultats prometteurs. L'étude PRIMES nous apporte ainsi pour la première fois la preuve que les complexes de protéines servent bien de machines de traitement du signal moléculaire et révèle de nouvelles opportunités susceptibles d’interférer avec ces réseaux à des fins thérapeutiques. Les chercheurs envisagent de cibler ces interactions protéines/protéines pour éviter ou surmonter la résistance aux inhibiteurs de transduction du signal employés actuellement.

Mots‑clés

Interactions protéiques, cancer, EGFR, voies de signalisation, PRIMES

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