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"Alphavirus-specific mechanisms of OAS/RNAse L pathway inhibition, study of non-structural proteins and search for inhibitors."

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Wie Alphaviren die Immunabwehr des Wirts umgehen

Neue und wiederauftretende Infektionskrankheiten (Emerging and re-emerging infectious diseases, EID) sind ein enormes Gesundheitsrisiko in Europa und weltweit. Ein EU-Projekt untersuchte nun im Detail, wie Alphaviren die antivirale Abwehr von Zellen umgehen.

Gesundheit

Alphaviren sind in Arthropoden zu finden, besitzen ein RNA-Genom, werden durch Stechmücken übertragen und infizieren das Zentralnervensystem. In der infizierten Wirtszelle aktiviert die virale RNA die antivirale Abwehr der Zelle – das so genannte OAS/RNase L-System (Interferon-induzierbare Oligoadenylatsynthetase/Endoribonuklease L). Das OAS/RNase L-System löst Apoptoseprozesse aus und blockiert den viralen Infektionsprozess. Obwohl Studien zu Ebola, HCV, Grippe, Vaccinia- und HI-Virus gezeigt haben, dass spezifische virale Proteine dieses System stören können, ist bislang nicht geklärt, was dort genau passiert. Das EU-finanzierte Projekt ALPHA (Alphavirus-specific mechanisms of OAS/RNase L pathway inhibition, study of non-structural proteins and search for inhibitors) untersuchte daher die molekularen Mechanismen, mit deren Hilfe Alphaviren die Immunabwehr des Wirts umgehen. Zunächst enthüllte das ALPHA-Team die Kristallstruktur eines viralen Proteinkomplexes, bestehend aus ChikV und einem 2-5-A- Trimer. Dann wurde die Bindungsdomäne mittels Mikrothermophorese funktionell charakterisiert. Offenbar ist die Bildung dieses Komplexes Bedingung dafür, dass das Virus die Immunabwehr umgehen kann. Nach der Expression und Aufreinigung des hemmenden viralen Proteins nsP1 aus dem Venezolanischen Pferdeenzephalomyelitisvirus erfolgte dessen enzymatische und biophysikalische Charakterisierung, sodass es nun als antivirale Zielstruktur für neue virushemmende Wirkstoffe weiterentwickelt werden kann. ALPHA liefert damit neue Erkenntnisse zu den bislang kaum erforschten Alphaviren und den molekularen Mechanismen, wie das Virus die antivirale Abwehr der Zelle außer Gefecht setzt.

Schlüsselbegriffe

Alphaviren, Umgehung, OAS/RNase L, virales Protein nsP1, Venezolanische Pferdeenzephalomyelitis, Hemmung

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