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Receptor competition for ligand: Stochastic modelling and cellular fate

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La biologia alla base della trasduzione del segnale vascolare

La capacità di sviluppare vasi sanguigni è essenziale non solo per la crescita normale del tessuto durante lo sviluppo e i processi di guarigione di ferite, ma anche per il mantenimento del cancro. Dato il ruolo emergente dei processi di crescita dei vasi (ovvero l’angiogenesi) in varie malattie, dobbiamo capire più a fondo i meccanismi molecolari che regolano l’angiogenesi.

Ricerca di base
Salute

Nei mammiferi, le cellule endoteliali vascolari rivestono i vasi sanguigni e, per funzionare in modo regolare, impiegano recettori ancorati alla membrana, come il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF). Il recettore VEGF si lega al VEGF per sviluppare il vaso sanguigno, generare nuovi vasi sanguigni ed effettuare riparazioni vascolari. Lo squilibrio nella regolazione del sistema vascolare è stato collegato a disturbi oculari e infiammatori, cardiopatia ischemica, neurodegenerazione e altre patologie. Tenuto conto del ruolo importante dell’asse recettore VEGF - VEGF, gli scienziati del progetto VEGFR, finanziato dall’UE, intendevano studiare la biologia del recettore e il meccanismo alla base di tale interazione. A tale scopo, hanno sviluppato nuovi modelli matematici stocastici di legame del recettore VEGF al suo ligando, accanto a dimerizzazione, internalizzazione, trasduzione del segnale, traffico, degradazione del recettore e successiva regolazione del destino delle cellule endoteliali. I ricercatori hanno creato versioni stocastiche di modelli deterministici pubblicati, che tengono conto delle specie biochimiche, delle loro relazioni di interazione e dei compartimenti cellulari che possono occupare. Inoltre, è stata utilizzata una piattaforma computazionale per la modellizzazione matematica e la simulazione tramite calcolatore di reti biochimiche. I modelli stocastici si sono dimostrati sufficientemente complessi da descrivere i processi biochimici e cellulari implicati. Tuttavia, la dispendiosità di tempo di tali modelli si è rivelata un problema, poiché era necessaria un’eccessiva potenza di calcolo per generare predizioni utili. Per aggirare il problema, gli scienziati hanno generato una piattaforma sperimentale basata su acquisizione di immagini a fluorescenza di cellule viventi, in modo da studiare la dinamica della trasduzione del segnale delle cellule su stimolazione del recettore VEGF con VEGF. Le cellule sono state collocate in una camera di incubazione ed è stato impiegato un dispositivo di microfluidica per inoculare il VEGF. Nel complesso, sono state ottenute informazioni importanti sulla dinamica della trasduzione del segnale delle cellule su stimolazione con fattori di crescita. La piattaforma sviluppata può servire non solo per comprendere più a fondo i meccanismi molecolari dell’angiogenesi, ma anche per studiare la variazioni biochimiche indotte da farmaci anti-angiogenesi per la lotta contro il cancro. Contrariamente alle elevate aspettative, tali farmaci non hanno prodotti i risultati voluti, per cui occorre approfondire ulteriormente il loro meccanismo d’azione.

Parole chiave

Sistema vascolare, cancro, VEGF, VEGFR, angiogenesi

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