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Functional analysis of RasGRP1 SNPs in autoimmune disease

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Les polymorphismes du nucléotide simple dans les gènes associés à l'auto-immunité

L'auto-immunité est une maladie inflammatoire chronique due aux lymphocytes T et B. Les traitements actuels ne permettent pas de guérir la maladie. Il faut donc trouver des solutions ciblées alternatives.

Recherche fondamentale
Santé

Le développement de l'auto-immunité se caractérise par un dysfonctionnement des mécanismes de sélection des lymphocytes. Cela entraîne la production d'auto-anticorps qui peuvent déclencher des réponses immunitaires à divers tissus et organes. Plusieurs types de cellules immunitaires et de processus biologiques immunitaires ont été identifiées comme participant à l'auto-immunité, notamment la stimulation aberrante de cellules B par des lymphocytes T CD4+. Des études d'association à l'échelle du génome sur la maladie auto-immune lupus érythémateux systémique (SLE) ont permis d'identifier des gènes de prédisposition, améliorant notre connaissance de la base génétique de la maladie. Cependant, on sait peu de choses sur les voies de signalisation dérégulées dans les lymphocytes T ou B chez les patients souffrant de SLE. De plus, les polymorphismes du nucléotide simple (SNP) à proximité du gène RasGRO1 ont été associés à la prédisposition à la maladie auto-immune, tandis que des variantes d'épissage du gène RasGRP1 ont été identifiées chez les patients souffrant de SLE. RasGRP1 est un important facteur d'échange guanine-nucléotide qui agit en aval du récepteur de l'antigène du lymphocyte T De plus, la régulation à la baisse de l'expression de RasGRP1 par les microARN a été identifiée comme jouant un rôle dans la fonction des lymphocytes T CD4+ via un mécanisme inconnu. Le projet AUTOIMMUNITY RASGRP1, financé par l'UE, a étudié le rôle joué par les SNP et les mutations du gène RasGRP1 dans le développement des maladies auto-immunes. Les chercheurs ont établi un système à base de lignée cellulaire et analysé l'effet des mutations de point sur la fonction du gène RasGRP1 et la signalisation en aval. L'équipe a observé que plusieurs SNP avaient un impact sur l'activité de RasGRP1 tandis que des informations structurelles ont été obtenues concernant la conversion de la protéine d'un état inactif à actif. Ils ont également observé des niveaux aberrants d'expression de RasGRP1 dans des échantillons de patients en phase active de maladie qui peuvent être régulés par les régions d'amplificateur de RasGRP1. Globalement, les résultats du projet AUTOIMMUNITY RASGRP1 ont fourni des connaissances fondamentales sur la manière dont l'activité et l'expression de RasGRP1 sont régulées. Les études sur la relation entre structure et fonction permettront de développer à l'avenir de petits inhibiteurs de molécule pour réguler à la baisse l'expression aberrante de RasGRP1 observée dans les maladies auto-immunes. Étant donné l'implication de RasGRP1 dans le cancer, la pertinence clinique de ces résultats dépasse le cadre de l'auto-immunité.

Mots‑clés

Polymorphismes du nucléotide simple, auto-immunité, lupus érythémateux systémique, RasGRP1, AUTOIMMUNITY RASGRP1

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