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Esrrb Function in Mitotic Bookmarking

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Apporre segnalibri mitotici al mantenimento dell’identità delle cellule staminali embrionali

L’espressione genica determina l’identità della cellula ed è controllata da vari fattori di trascrizione. È essenziale comprendere come venga trasmessa l’identità della cellula attraverso la divisione nelle cellule staminali, per sfruttarne le potenzialità terapeutiche e rigenerative.

Ricerca di base

Le cellule staminali embrionali (ES) sono in grado di differenziarsi quasi in ogni tipo di cellula che costituisce il corpo adulto; tale capacità è denominata pluripotenza. Tale proprietà le rende uno strumento promettente per futuri approcci terapeutici mirati a sostituire cellule danneggiate e ricostituire tessuti funzionali nei pazienti. La pluripotenza nelle cellule ES dipende dall’attività del gruppo relativamente ben caratterizzato dei fattori di trascrizione (TF), di cui sono elementi fondamentali Oct4 e Sox2. Altri fattori accessori consentono alle cellule ES di proliferare rapidamente e, al tempo stesso, mantenere con efficienza la loro identità pluripotente, ad esempio il recettore beta correlato agli estrogeni (Esrrb). La capacità delle cellule ES di trasmettere indefinitamente pluripotenza attraverso la divisione cellulare è notevole, data la loro dipendenza dall’attività di TF di pluripotenza che, come la maggior parte dei TF, devono essere spostati dal DNA compattato durante la mitosi. Le modifiche chimiche del DNA, però, si conservano attraverso la divisione cellulare e si ritiene generalmente che guidino il corretto ripristino dell’attività dei TF nelle cellule figlie. Sorprende che, nelle cellule ES, tali modifiche non siano essenziali. Il progetto EFIMB, finanziato dall’UE, ha lavorato sulla base dell’ipotesi che la memoria di trascrizione attiva nelle cellule ES si mantenga tramite la conservazione di uno o più TF di pluripotenza su cromatina mitotica. I ricercatori si sono in particolare focalizzati sull’Esrrb. Per studiare il legame dell’Esrrb nelle cellule ES durante la divisione, hanno generato una linea cellulare in cui l’Esrrb era stato fuso in una marcatura fluorescente. La microscopia su cellule vive ha evidenziato che l’Esrrb globalmente conserva il legame al DNA durante la divisione, specialmente in prossimità di geni di particolare importanza per l’identità di cellule ES. In modo simile alle cellule quiescenti, la localizzazione mitotica dell’Esrrb risulta dipendere dalla sua capacità di legarsi dinamicamente con sequenze specifiche di DNA. Gli studi di deplezione hanno dimostrato che il legame mitotico dell’Esrrb è correlato alla rapida riattivazione di un insieme importante di geni dopo la divisione; ne deriva una possibile spiegazione alla trasmissione stabile di identità cellulare dopo la divisione della cellula. Nel complesso, le conclusioni del progetto EFIMB hanno fornito nuove informazioni sul meccanismo di controllo regolatorio sulla trascrizione e sull’identità cellulare nelle cellule ES e sul modo con cui viene ereditato attraverso la mitosi. Sul lungo periodo, ciò impronterà i protocolli per l’espansione in vitro di progenitori indifferenziati o la loro differenziazione orientata in tipi di cellule di rilevanza terapeutica.

Parole chiave

Cellule ES, pluripotenza, mitosi, EFIMB, Esrrb

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