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Epigenetic regulation of endocrine therapy resistance in breast cancer: A systems medicine approach to predict treatment outcome

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Epigenetik erklärt, wie Brustkrebszellen der Hormonbehandlung entkommen

EpiPredict hat das systemische Verhalten von Brustkrebszellen nach einer Hormonbehandlung kartiert. An den Ergebnissen lässt sich ablesen, wie Tumoren ihre „Erscheinungsform“ verändern, um Krebsbehandlungen unter Einsatz epigenetischer Mechanismen zu umgehen. Dabei handelt es sich um einen wichtigen Schritt hin zur Behandlungsüberwachung und Präzisionskrebsmedizin.

Gesundheit

Brustkrebszellen haben im Normalfall Hormonrezeptoren, die, wenn sie an Hormone gebunden sind, das Krebswachstum anregen. Bei etwa 70 % aller Brustkrebserkrankungen liegt ein positiver Östrogen-(Hormon-)Rezeptorstatus (ER+) vor. Diese Patientinnen werden seit mindestens fünf Jahren routinemäßig mit Hormontherapien behandelt, wobei mehr als 20 % von ihnen innerhalb von zehn Jahren einen Rückfall erleiden werden. Dabei riskieren sie, dass sich der Krebs im ganzen Körper ausbreitet, was als unheilbar gilt. Über den genauen Mechanismus, der die Resistenz gegen eine medikamentöse Therapie, vor allem in der Frühphase, fördert, ist wenig bekannt. Im Rahmen des EU-finanzierten Projekts EpiPredict (Epigenetic regulation of endocrine therapy resistance in breast cancer: A systems medicine approach to predict treatment outcome) wurden zwölf interdisziplinäre Nachwuchsforscherinnen und -forscher darin ausgebildet, die Rolle der epigenetischen Regulation bei der Prognose und Prävention von hormontherapieresistentem ER+-Brustkrebs zu untersuchen.

Erstellung epigenetischer Profile auf Systemebene

Auch wenn jede Zelle des Körpers die gleiche genetische Information enthält, bestimmt die epigenetische Zusammensetzung, welche Gene ein- oder ausgeschaltet werden, was eine einzigartige Zellidentität ergibt. Umweltfaktoren wie zum Beispiel Stress und Ernährung können die epigenetische Regulation verändern und Bedingungen wie das Altern und Krankheiten beeinflussen. Da die Epigenetik im Prinzip reversibel ist, eröffnet sich hier die Chance neuer Therapien auf der Grundlage der epigenetischen Editierung. Um die äußerst dynamischen Veränderungen in Tumorzellen zu erklären und neue epigenetische Biomarker sowie potenziell neue Therapien zu entdecken, verfolgte EpiPredict einen sogenannten „systemisch-medizinischen“ Ansatz. In der Praxis handelte es sich um eine Kombination speziell dafür vorgesehener interdisziplinärer Werkzeuge und Verfahren wie etwa Computersimulation, Hochdurchsatz-Profilierung, Bioinformatik, hochauflösende Kartierung und epigenetisches Editieren von Einzelzellen, um das epigenetische Verhalten von Tumorzellen zu untersuchen und den Ablauf der Entstehung einer Resistenz nachzuvollziehen. EpiPredict erstellte eine Bibliothek der Werkzeuge zum epigenetischen Editieren, um die „Beziehungen zwischen Ursache und Wirkung“ bei epigenetischen Regulationsmechanismen weiter zu erforschen. „Ganz oben auf der Tagesordnung stand der Austausch von Ideen, Wissen, Informationen, Daten, Protokollen und Werkzeugen. Er wurde weitgehend durch grenzüberschreitende Abordnungen abgedeckt, die zu einem der Höhepunkte von EpiPredict wurden“, berichtet Projektkoordinatorin Dr. Pernette Verschure. „EpiPredict hat ein effektives wissenschaftliches Netzwerk mit exzellenten Möglichkeiten geschaffen, um so eine leistungsstarke internationale Drehscheibe in diesem Bereich in Gang zu bringen.“

Neue Klasse epigenetischer Biomarker in Sicht

Das EpiPredict-Team entdeckte eine Handvoll epigenetischer Regulationsprinzipien, wie sich Tumorzellen in mehreren Stufen anpassen, indem Gene ein- und ausgeschaltet werden, um zu diversifizieren, wenn sie einer Hormonbehandlung ausgesetzt werden. Es wurde festgestellt, dass dem Yin Yang1-Protein eine einzigartige Rolle in der epigenetischen Steuerung der Aktivität des SLC9A3R1-Gens zukommt, und es den Krebszellen dabei hilft, zu wachsen und der Behandlung zu entkommen. Außerdem wurde ein Mechanismus als ursächlich für ein frühzeitiges Rezidiv bei postmenopausaler Behandlung identifiziert, der die Beteiligung einer epigenetisch veränderten Population von Tumorzellen nahelegte. EpiPredict erkannte die wichtigsten Veränderungen in der metabolischen Zusammensetzung von an die Behandlung angepassten Tumorzellen, wobei ein metabolischer Schalter am Überleben der Behandlung beteiligt war. Metformin wurde als ein vielversprechender Wirkstoff in Bezug auf Optionen zur Mitbehandlung verzeichnet. Zusätzlich wurde eine seltene, vorangepasste Tumorpopulation mit hoher epigenetischer Plastizität ermittelt. Es bestand die Vermutung, dass diese Zellen den selektiven Vorteil haben, während einer längeren Behandlung aus den anderen Tumorzellen herauszuwachsen, eine weitere „Umprogrammierung“ zu durchlaufen, um dann vollständig resistent gegen die Behandlung zu werden. „Obgleich es noch zu früh ist, um über den therapeutischen Nutzen zu sprechen, haben wir durch unsere Arbeit zur Modellierung das molekularbiologische Screening und die entsprechenden Validierungen verstärkt und umgekehrt“, sagt Dr. Verschure. „Aber da wir hauptsächlich Zelllinienmodelle analysiert haben, wird ein wichtiger nächster Schritt in der Zusammenarbeit mit klinischen Zentren bestehen, um Beobachtungen an den Tumoren von Patientinnen zu erproben, und festzustellen, ob die epigenetischen Prognosewerkzeuge zur Überwachung des Behandlungserfolgs eingesetzt werden können und ob eine epigenetische Umkehrung die Entwicklung von Resistenzen verhindern könnte.“ Dieses Forschungsvorhaben wurde im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen unterstützt.

Schlüsselbegriffe

EpiPredict, Brustkrebs, Epigenetik, Gen, Tumor, Hormon, Östrogen, resistent, ER+, metabolisch, Behandlung

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