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Epigenetic regulation of endocrine therapy resistance in breast cancer: A systems medicine approach to predict treatment outcome

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L’epigenetica spiega come le cellule del tumore mammario sfuggono al trattamento ormonale

EpiPredict ha mappato il comportamento dei sistemi delle cellule del carcinoma mammario dopo trattamento ormonale. I risultati dimostrano come i tumori cambiano il loro «aspetto» per eludere i trattamenti anticancro mediante meccanismi epigenetici, un importante passo in avanti per il monitoraggio del trattamento e la medicina di precisione per il cancro.

Salute

Le cellule del carcinoma mammario sono di solito caratterizzate dalla presenza di recettori ormonali che, quando legati agli ormoni, alimentano la crescita del cancro. Circa il 70 % dei carcinomi mammari è positivo ai recettori per l’estrogeno (ormone) (ER+). Queste pazienti vengono curate di routine per almeno 5 anni con terapie ormonali, e oltre il 20 % di esse presentano recidive entro 10 anni, rischiando che il cancro si diffonda in modo incurabile in tutto il corpo. L’esatto meccanismo che guida la resistenza al trattamento farmacologico, soprattutto nella fase iniziale, è poco compreso. Il progetto EpiPredict (Epigenetic regulation of endocrine therapy resistance in breast cancer: A systems medicine approach to predict treatment outcome), finanziato dall’UE, ha formato 12 ricercatori multidisciplinari nella fase iniziale (ESR) per esplorare il ruolo della regolazione epigenetica al fine di prevedere e prevenire il carcinoma mammario ER+ resistente alla terapia ormonale.

Profilazione epigenetica a livello di sistemi

Anche se ogni cellula del corpo contiene le stesse informazioni genetiche, la composizione epigenetica determina quali geni vengono attivati o disattivati, fornendo così un’identità cellulare unica. Fattori ambientali quali lo stress e l'alimentazione possono alterare la regolazione epigenetica e influenzare condizioni quali l’invecchiamento e la malattia. Essendo in via di principio reversibile, l’epigenetica apre la possibilità a nuove terapie basate sull’editing epigenetico. Per spiegare i cambiamenti altamente dinamici nelle cellule tumorali e scoprire nuovi biomarcatori epigenetici e potenzialmente nuove terapie, EpiPredict ha utilizzato un cosiddetto approccio di «medicina dei sistemi». In pratica ciò significava combinare strumenti e tecnologie multidisciplinari dedicati, come ad esempio simulazione al computer, profilazione ad alto rendimento, bioinformatica, mappatura ad alta risoluzione di singole cellule ed editing epigenetico, per studiare il comportamento epigenetico delle cellule tumorali e aiutare a identificare il corso dello sviluppo della resistenza. Inoltre, per determinare ulteriormente le «relazioni causa-conseguenza» dei meccanismi regolatori epigenetici, EpiPredict ha generato una libreria di strumenti di editing epigenetico. «Lo scambio di idee, conoscenze, informazioni, dati, protocolli e strumenti era in cima all’agenda e in gran parte coperto da distaccamenti oltre i confini, che sono diventati uno dei punti salienti di EpiPredict», afferma la dott.ssa Pernette Verschure, coordinatrice del progetto. «EpiPredict ha generato un’efficace rete scientifica con eccellenti opportunità per promuovere questo come un forte crocevia internazionale nel settore».

Verso una nuova classe di biomarcatori epigenetici

Il team di EpiPredict ha scoperto alcuni principi regolatori epigenetici su come le cellule tumorali subiscono adattamenti in più stadi, attivando e disattivando geni, per diversificarsi quando vengono esposte al trattamento ormonale. È stato scoperto che la proteina Yin Yang1 ha un ruolo unico nel guidare epigeneticamente l’attività del gene SLC9A3R1 e nell’aiutare le cellule tumorali a crescere e a eludere il trattamento. Inoltre, è stato identificato un meccanismo come recidiva precoce sottostante da trattamento post-menopausale, che ha suggerito il coinvolgimento di una popolazione di cellule tumorali alterata epigeneticamente. EpiPredict ha identificato cambiamenti chiave nella composizione metabolica delle cellule tumorali adattate al trattamento, con un interruttore metabolico implicato nella sopravvivenza al trattamento. La metformina si è rivelata un composto promettente per opzioni di co-trattamento. Inoltre, è stata identificata una rara popolazione tumorale pre-adattata, a elevata plasticità epigenetica. Si era sospettato che queste cellule avessero il vantaggio selettivo di superare in numero le altre cellule tumorali durante un trattamento più lungo, subendo ulteriori «riprogrammazioni», in modo da acquisire una completa resistenza al trattamento. «Sebbene sia troppo presto per parlare di uso terapeutico, il nostro lavoro di modellizzazione ha rafforzato lo screening e le convalide della biologia molecolare e viceversa», afferma la dott.ssa Verschure. «Ma poiché abbiamo analizzato principalmente i modelli di linea cellulare, un prossimo passo fondamentale sarà la collaborazione con i centri clinici per testare le osservazioni sui tumori delle pazienti, per determinare se gli strumenti di previsione epigenetica possano essere utilizzati per monitorare la risposta al trattamento e se l’inversione epigenetica potrebbe prevenire lo sviluppo della resistenza». Questa ricerca è stata intrapresa con il supporto del programma Marie Skłodowska-Curie.

Parole chiave

EpiPredict, carcinoma mammario, epigenetica, gene, tumore, ormone, estrogeno, resistente, ER+, metabolico, trattamento

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