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Triple negative breast cancer control through synergistic inhibition of EGFR and CDK9 signaling

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Un nuevo candidato como combinación farmacológica eficaz para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo

El cáncer de mama triple negativo (CMTN) es una enfermedad agresiva que es responsable de una parte importante de las muertes asociadas con el cáncer de mama y para la que se requieren de forma urgente nuevas opciones de tratamiento dirigido.

Salud

La mayor parte de las formas de cáncer de mama expresan los tres receptores diana ER, PR y HER2, lo que hace que resulten más fáciles de tratar. El CMTN resulta difícil de tratar con éxito y no por casualidad debe su nombre precisamente a la ausencia de estos tres receptores diana, lo que hace que la práctica clínica habitual sea tratarlo con quimioterapias citotóxicas no dirigidas. Investigadores del proyecto financiado con fondos europeos TRIPLECON ya han logrado descubrir, con la ayuda de una beca avanzada del Consejo Europeo de Investigación, que un inhibidor dirigido a la cinasa 9 dependiente de ciclina (CDK9) establece unas sorprendentes sinergias con los fármacos dirigidos contra la familia del receptor EGFR. Se inhiben las señales de proliferación celular de las líneas celulares del CMTN y se dirigen estas células hacia la muerte celular programada o apoptosis. El objetivo global del proyecto TRIPLECON era «explotar este novedoso hallazgo y encontrar evidencias en fase de prueba de concepto de que la interrupción de la señalización CDK9 puede permitir desarrollar con éxito tratamientos dirigidos combinados para el CMTN», señala el profesor John Martens, coordinador de proyecto del Centro Médico de la Universidad Erasmo de Rotterdam. El equipo investigador empleó modelos murinos con xenoinjertos derivados de pacientes (PDX) con CMTN «in vivo» para evaluar la seguridad del nuevo tratamiento sinérgico. Colaboraciones exitosas y sinergias farmacológicas En colaboración con el laboratorio de la profesora Shudong Wang, de la Universidad del Sur de Australia, los investigadores de TRIPLECON identificaron que el inhibidor de la CDK9 óptimo para usar con lapatinib era I-73. El lapatinib es un fármaco empleado para tratar el cáncer de mama que interrumpe las vías HER2 y EGFR. El tratamiento combinado resultó exitoso no solo para líneas celulares del CMTN, sino también en cultivos organotípicos formados por dos o más tipos de células derivados de líneas PDX. La combinación farmacológica resultó eficaz cuando se probó con cánceres dependientes del EGFR distintos al CMTN, como el cáncer colorrectal y el cáncer pulmonar. La seguridad es fundamental Al compararse con cada uno de los tratamientos individuales, la combinación lapatinib y CDK I-73 resultó ser segura en ratones sanos. Por otra parte, la combinación inhibió eficazmente la actividad de RNAPOL2, la diana directa que da lugar a la regulación a la baja de la diana descendente MCL1, la proteína responsable de gestionar el delicado equilibrio entre la viabilidad y la ausencia de proliferación. Este efecto no se observó con ninguna de las monoterapias. El equipo sigue trabajando con experimentos finales «in vivo» en ratones con xenoinjertos CMTN, los cuales señalan que esta combinación farmacológica constituye una asociación eficaz. Los retrasos interfieren con el objetivo inicial «Nuestro principal retraso se debió a la revisión del comité de ética interno del organismo de defensa del bienestar animal», explica el profesor Martens. Todos los experimentos solicitados por el comité de ética interno se llevaron a cabo dentro del marco temporal del proyecto. «Se nos requirió que realizásemos un estudio de eficacia de la progresión tumoral para demostrar primero que la combinación farmacológica resultaba segura en ratones sanos y que, en ratones con xenoinjertos CMTN, los tratamientos (lapatinib y el nuevo inhibidor CDK9 I-73) inducían los efectos farmacodinámicos esperados, tanto en monoterapia como en combinación», continúa el profesor Martens. Como consecuencia de ello, la investigación no logró completar a tiempo el primer objetivo de la prueba de concepto. Pasos finales para comprender el mecanismo de acción El profesor Martens resume la importancia de la investigación TRIPLECON realizada hasta ahora y de cara al futuro. «Esperamos que este proyecto de prueba de concepto convierta el tratamiento sinérgico que hemos identificado en una estrategia nueva y segura de tratamiento dirigido combinado, de la que puedan beneficiarse en el futuro las pacientes con CMTN». El equipo también está intentando conseguir financiación para comprender de manera funcional por qué esta combinación farmacológica resulta eficaz contra el CMTN. Esto podría dar lugar al uso de esta sinergia farmacológica para tratar otras formas de cáncer.

Palabras clave

TRIPLECON, CMTN, combinación farmacológica, CDK9, lapatinib, cáncer de mama triple negativo, EGFR, I-73, cinasa 9 dependiente de ciclina

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