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Hypoxic Tumour Models for Photoactivatable Ruthenium-based Chemotherapy

Informations projet

N° de convention de subvention: 768166

  • Date de début

    1 Octobre 2017

  • Date de fin

    31 Mars 2019

Financé au titre de:

H2020-EU.1.1.

  • Budget total:

    € 150 000

  • Contribution de l’UE

    € 150 000

Institution d'accueil:

UNIVERSITEIT LEIDEN

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Une nouvelle classe de médicaments anticancéreux photoactivés

La chimiothérapie photoactivée (PACT) est un nouveau traitement du cancer. Les médicaments PACT sont activés après avoir reçu une irradiation de la tumeur par la lumière visible in vivo. Le promédicament non irradié est faiblement toxique, limitant ainsi la toxicité du traitement dans la zone de la tumeur irradiée, ce qui, contrairement à la chimiothérapie traditionnelle, empêche la propagation de la toxicité vers les tissus sains.

Santé
© ESB Professional, Shutterstock

Les composés PACT contiennent un groupe protecteur clivable à la lumière qui les empêche d’interagir avec l’environnement cellulaire. Une fois la liaison clivée par la lumière, le produit généré devient toxique pour les cellules cancéreuses.

Concevoir des médicaments anticancéreux clivables à la lumière

Le projet HypoRuLight, financé par l’UE, visait à développer et à tester de nouveaux composés PACT pour le traitement du cancer. En tant que coordinateur de projet, Sylvestre Bonnet explique: «Contrairement à la thérapie photodynamique (PDT), dans laquelle le promédicament absorbant la lumière nécessite de l’oxygène moléculaire pour tuer les cellules cancéreuses, la PACT ne nécessite pas d’oxygène. En conséquence, les composés PACT sont plus spécifiquement développés pour traiter les tumeurs hypoxiques, où la concentration en oxygène est faible et les cellules cancéreuses très résistantes à la PDT et aux autres traitements». Dans le cadre de HypoRuLight, les chercheurs ont testé l’efficacité d’une sélection de composés PACT dans des modèles de cancers hypoxiques et ont comparé leur efficacité à celle de conditions normoxiques. Quatre composés prometteurs ont été sélectionnés: l’un supprime une enzyme qui est surexprimée dans le cancer et impliquée dans la biosynthèse de molécules d’énergie, un second composé déstabilise le cytosquelette cellulaire et les deux autres sont des médicaments endommageant l’ADN.

L’efficacité du composé PACT

L’ajout de ces composés PACT dans des monocouches de cellules cancéreuses en culture dans des conditions hypoxiques (1 % d’oxygène) ou normoxiques (21 % d’oxygène) a permis aux scientifiques d’estimer la concentration de médicaments cytotoxiques. Ils ont également testé, avec des techniques d’imagerie, l’efficacité des composés sur des sphéroïdes de cellules cancéreuses 3D en culture. En outre, lorsqu’ils sont administrés à un modèle murin de cancer du poumon, ces composés PACT ont présenté une cytotoxicité à faibles doses après irradiation à la lumière verte. Une réduction globale de 30 % du volume de la tumeur a été observée in vivo, sans toxicité indésirable. Cependant, tuer des cellules cancéreuses hypoxiques n’est pas aussi simple. En s’adaptant à un environnement pauvre en oxygène, les cellules cancéreuses deviennent plus résistantes à la chimiothérapie. Même si l’activation par la lumière fonctionne bien en hypoxie et que la liaison chimique est clivée, la cytotoxicité des produits générés n’est pas aussi élevée qu’en conditions normoxiques. Pour développer des composés PACT plus toxiques dans les cellules cancéreuses hypoxiques, Sylvestre Bonnet a reçu 1,5 million d’euros via un programme d’incitations à la recherche innovant appelé la subvention VICI du Conseil néerlandais de la recherche, NWO.

Des perspectives d’avenir

Sylvestre Bonnet considère que les composés PACT ont le potentiel nécessaire pour atteindre les essais cliniques d’ici 3 à 5 ans, lorsque les données précliniques nécessaires seront acquises, notamment la biodistribution, l’efficacité et la sécurité in vivo, ainsi que la délimitation du mécanisme. Outre le cancer de la peau sans mélanome et le cancer des voies aérodigestives supérieures, l’équipe d’HypoRuLight prévoit à l’avenir de se concentrer sur le cancer du foie et le cancer de l’œil pour une exploitation commerciale des composés PACT. Une société basée aux États-Unis a déjà manifesté son intérêt pour l’un de ces composés, développé en collaboration avec Alexander Kornienko de la Texas State University et testé sur des xénogreffes de souris avec Bertrand Liagre, spécialiste français de la photothérapie. Soulignant l’importance de la subvention «validation de concept» (proof of concept) du CER comme outil permettant de rapprocher les découvertes fondamentales des applications, Sylvestre Bonnet explique: «En tant que chimiste, je n’avais qu’une idée très vague avant HypoRuLight du modèle de cancer sur lequel je devrais tester nos molécules PACT. La subvention du CER m’a poussé à impliquer une société d’oncologie dans la réalisation d’une étude de marché. Je me fais maintenant une bien meilleure idée de ces questions essentielles à la découverte de médicaments».

Mots‑clés

HypoRuLight, cancer, chimiothérapie photoactivée (PACT), médicament, oxygène, hypoxique, thérapie photodynamique (PDT), cytotoxique

Informations projet

N° de convention de subvention: 768166

  • Date de début

    1 Octobre 2017

  • Date de fin

    31 Mars 2019

Financé au titre de:

H2020-EU.1.1.

  • Budget total:

    € 150 000

  • Contribution de l’UE

    € 150 000

Institution d'accueil:

UNIVERSITEIT LEIDEN