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Regulating TGF-beta signalling at the transcriptional level and in cancer

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Wachstumsfaktoren spielen guter Bulle, böser Bulle

Zahlreiche Faktoren tragen zur Entstehung von Krebs bei. Ein wichtiger therapeutischer und präventiver Ansatz besteht primär in der Erforschung normaler Zellfunktionen.

Gesundheit

Ein grundlegendes zelluläres Element, das sowohl bei der normalen als auch der malignen Expression eine Rolle spielt, ist der transformierende Wachstumsfaktor Beta (TGFb), ein kleines, zelluläres Signalproteinmolekül (Cytokin), das an der Entstehung von Autoimmunerkrankungen, Entwicklungsstörungen, Fibrosen und Krebserkrankungen beteiligt ist. Aufgrund seiner Multifunktionalität agiert es sowohl als Tumorsuppressor als auch als Progressor. Obwohl TGFb im Frühstadium das Wachstum von Karzinomen hemmen kann, kann es eine Transformation von Epithelialzellen zu mesenchymalen Zellen als Ausgangspunkt für eine invasive, metastatische Tumoraktivität bewirken. Das Cytokin sendet seine Signale mittels aktivierter Smad-Proteine, die sich im Zellkern akkumulieren und dort die positive oder negative Transkription regulieren. Die Hintergründe dieses Prozesses sind allerdings noch ungeklärt. Das Projekt "TGF-beta and cancer" (Regulating TGF-beta signalling at the transcriptional level and in cancer) untersuchte, wie TGFb die Inhibition der BMP-induzierten Transkription reguliert (BMP: knochenbildendes Protein - bone morphogenetic protein). BMP sind Cluster von Wachstumsfaktoren und gehören zur TGFb-Superfamilie. Bei einer Fehlsteuerung ihres Signalsystems kann oft Krebs das Resultat sein. Zum anderen sollte identifiziert werden, auf welche Weise Smad7 das Risiko für Darmkrebs erhöht. Smads sind intrazelluläre Proteine, die Transkriptionsereignisse vermitteln. Im Verlauf des Projekts stellte sich heraus, dass technische Hürden die Lösung der zweiten Aufgabenstellung unmöglich machten. Ein unerwartetes Ergebnis der Studien war, dass TGFb die BMP-induzierte Transkription unmittelbar hemmt. Ferner zeigte sich, dass dieser Mechanismus abhängig von neuen Proteinsynthesen ist. BMP-Signale bewirken eine Phosphorylierung und nukleäre Akkumulierung von Smad1/5/8, TGFb hingegen die Aktivierung und nukleäre Akkumulierung von Smad2/3. Im Zellkern werden anschließend Komplexe mit Smad4 gebildet. Die Studie zeigte auch, dass TGFb selbst bei einer Überexpression von Smad4 noch BMP-Signale hemmen kann. TGFb und BMP sind maßgeblich an der Erhaltung von adultem Gewebe beteiligt. Störungen dieser Signalwege manifestieren sich in verschiedenen menschlichen Erkrankungen von Krebs bis Fibrose.

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