Dwulicowość czynników wzrostu
Podstawowym elementem komórkowym uczestniczącym zarówno w prawidłowym rozwoju, jak i w złośliwej ekspresji, jest transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-beta). TGF-beta to mała cząsteczka białka sygnalizacji komórkowej, tak zwana cytokina, mająca związek z chorobami autoimmunologicznymi, zaburzeniami rozwoju, mukowiscydozą i nowotworami. Jej wielofunkcyjna natura sprawia, że bierze ona udział zarówno w supresji, jak progresji nowotworu. Mimo że TGF-beta hamuje rozwój nowotworu we wczesnej fazie, podczas wzrostu guza może aktywować transformację komórek nabłonka w komórki mezenchymalne. W rezultacie guz przybiera postać inwazyjną, dającą przerzuty. Cytokina wysyła sygnał poprzez aktywację białek Smad, które następnie gromadzą się w jądrze komórkowym. Tutaj dodatnio lub ujemnie regulują transkrypcję, a proces, który do tego prowadzi, nadal jest niejasny. Projekt "Regulacja sygnalizacji TGF-beta na poziomie transkrypcyjnym i w przypadku nowotworu" (TGF-beta and Cancer) miał za zadanie wyjaśnić, jak TGF-beta reguluje inhibicję transkrypcji indukowanej białkiem morfogenetycznym kości (BMP). Białka BMP stanowią klaster czynników wzrostu należących do nadrodziny TGF-beta. Gdy ich system sygnalizacyjny zostaje rozregulowany, często wkrótce potem pojawia się nowotwór. Drugim celem było rozpoznanie, w jaki sposób Smad7 przyczynia się do wyższego ryzyka wystąpienia raka okrężnicy. Smad to białka w komórkach rozpoznane jako mediatory aktywacji czynnika transkrypcyjnego. W toku projektu członkowie zespołu odkryli, że nie będzie technicznej możliwości realizacji wyżej wymienionego drugiego celu. Badania wykazały, że TGF-beta szybko wstrzymuje transkrypcję indukowaną białkiem BMP. To odkrycie bardzo odbiegało od oczekiwanego. W wyniku dalszych badań stwierdzono, że mechanizm ten jest niezależny od syntezy nowych białek. Sygnalizacja BMP wywołuje fosforylację i jądrową akumulację białek Smad1/5/8, natomiast TGF-beta prowadzi do aktywacji i jądrowej akumulacji białek Smad2/3. W jądrze komórkowym tworzą one kompleksy z białkiem Smad4. Opisane badania wykazały, że nawet w obecności Smad4 o nadmiernej ekspresji białko TGF-beta nadal było w stanie powstrzymywać sygnalizację BMP. Białka TGF-beta i BMP odgrywają krytyczną rolę w utrzymaniu prawidłowej czynności dorosłej tkanki. Zakłócenia na tych szlakach przejawiają się u człowieka w postaci różnych chorób, od nowotworu po mukowiscydozę.
