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Inhibiting Nef: a novel drug target for HIV-host interactions

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Neue Substanzen sollen Vermehrung des HI-Virus stoppen

Obwohl antivirale Therapien den Verlauf einer HIV-Infektion wirksam aufhalten können, steigt die Zahl der Neuerkrankungen global weiter an. Problematisch ist vor allem die Evolution des HI-Virus, der immer neue Resistenzen gegen vorhandene Wirkstoffe bildet, was dringend neue therapeutische Ansätze erfordert.

Gesundheit

HIV zerstört die Immunabwehr des Körpers und begünstigt damit opportunistische Infektionen. Obwohl derzeitige Therapien die zelluläre Infektion fast vollständig verhindern, verkürzt sich die normale Lebenserwartung noch immer durch auftretende Nebenwirkungen in Kombination mit der residuellen viralen Expression und Replikation. Zu den Faktoren, die die HIV-Progression beschleunigen, gehört das Protein Nef (Negative Regulatory Factor), das die virale Replikation fördert und das Virus vor der Immunabwehr des Wirts schützt. Virenstämme mit Nef-Deletionen wurden bei so genannten "Non-progressor"-Patienten gefunden. Das EU-finanzierte Projekt INEF (Inhibiting Nef: A novel drug target for HIV-host interactions) schlug Nef als therapeutische Zielstruktur für spezifische Inhibitoren vor. Molekülbibliotheken mit mehr als 65.000 kleinen Molekülen wurden nach Hits durchmustert, die einzelne Funktionen von Nef unterbrechen, beispielsweise die Aktivierung der hämatopoetischen Zellkinase Hck, den Transport von CD4- und MHC-I-Molekülen, die Hyperinduktion von NFAT oder die Steigerung der Infektiösität. Aus den Molekülbibliotheken wurden 4.800 strukturell unterschiedliche Moleküle mit "therapeutischem Potenzial" für weitere Analysen ausgewählt. Identifiziert wurden zwei potente niedermolekulare Substanzen, die verhindern, dass Nef an SH3-Proteindomänen bindet. Auf Basis ihrer chemischen Strukturen wurden Modelle weiterer Inhibitoren entwickelt. Mittels NMR (magnetischer Kernresonanz-Spektroskopie) wurden Inhibitoren identifiziert, die an Nef binden. Für dessen Funktion wird offenbar eine so genannte "Bindungstasche" benötigt. Bei der Durchmusterung der Moleküle war relevant, ob sie in die Zielzellen eindringen und dort mit Hck interagieren oder NFAT aktiveren. Die Spezifität möglicher Leitsubstanzen und deren Fähigkeit, die HIV-Replikation zu stoppen, wurde in vivo validiert. Enthüllt wurden auch weitere Kofaktoren von Nef, die CD4 herunterregulieren und als mögliche therapeutische Ziele in Frage kommen. Angesichts der Millionen HIV-Infizierter weltweit könnte INEF die Entwicklung von Therapien fördern, die die Sterblichkeit und Morbidität durch HIV senken.

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