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Synthesis of N-hydroxyheterocycles as starvation agents against highly invasive hypoxic solid tumours

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Combattere il cancro affamando le cellule neoplastiche

Il cancro metastatico, invasivo e altamente resistente al trattamento, è una delle principali cause di decesso. Inibire enzimi chiave che si trovano prevalentemente nelle cellule neoplastiche può ridurre in modo sicuro ed efficace la crescita e la diffusione del cancro.

Salute

Le cellule neoplastiche metastatiche crescono più delle cellule normali, perché i loro tassi di metabolismo glicolitico sono molto più elevati. Ciò è dovuto alle maggiori quantità dell'isoforma muscolare dell'enzima lattato deidrogenasi (hLDH5). Ma la mancanza dell'enzima hLDH5 nelle cellule normali non si dimostra letale per l'uomo. L'UE ha finanziato il progetto di ricerca NOXYCANCERSTARV ("Synthesis of N-hydroxyheterocycles as starvation agents against highly invasive hypoxic solid tumours") per combattere il cancro sviluppando molecole che inibiscano selettivamente hLDH5, e impediscano la diffusione del cancro. Sulla base della precedente ricerca che dimostrava la capacità dei composti idrossido-eterociclici dell'azoto di inibire hLDH5, un team di ricerca internazionale ha lavorato al progetto molecolare e alla sintesi di una serie di nuovi composti idrossido-eterociclici dell'azoto. Le loro proprietà anti-cancro sono state valutate tramite test su linee cellulari neoplastiche, e si è lavorato alla creazione di modelli molecolari, alla sintesi di glicoconiugati e allo sviluppo di prove biologiche dell'inibizione degli enzimi. Il team di ricerca NOXYCANCERSTARV ha prodotto e testato oltre 100 molecole per l'inibizione di hLDH5. Oltre il 30% di questi composti hanno mostrato livelli significativi di inibizione delle cellule neoplastiche. Si è scoperto che la porzione N-idrossindol-2-carbossilica (NHI) era la più stabile nella selezione selettiva di hLDH5. I glicoconiugati dei più potenti inibitori di hLDH5 su base NHI sono stati preparati in scala multi-grammo, e hanno dimostrato un maggiore assorbimento. Questi farmaci inibitori di hLDH5 basati su NHI hanno il potenziale di combattere il cancro con minori effetti indesiderati rispetto agli attuali metodi di trattamento tradizionale come la chemioterapia e la radioterapia. È comunque necessario eseguire ulteriori test a livello clinico per convalidare questi farmaci per l'impiego nel trattamento del cancro.

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