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Physiological impact of IF1 inhibitor on Reverse Cholesterol Transport (RCT) and atherosclerosis

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Les facteurs influençant l'athérosclérose

Les maladies coronariennes provenant de l'athérosclérose et le rétrécissement des artères dû à des dépôts gras sont à l’origine de millions de décès dans le monde entier. Des chercheurs financés par l'UE ont étudié les mécanismes impliqués dans la régulation du cholestérol.

Santé

Des recherches antérieures ont indiqué que les lipoprotéines à haute densité (LHD) du plasma ont un rôle positif à jouer dans le transport inverse du cholestérol (RCT). Le RCT aide à réguler les taux de cholestérol et à éliminer le cholestérol excédentaire par le foie, empêchant ou atténuant ainsi la sévérité de l'athérosclérose. On sait que l'apport de LHD dans le foie se fait via deux récepteurs: le récepteur scavenger BI et la synthase mitochondriale ATP (ecto-F1-ATPase). L'ecto-F1-ATPase se lie à l’apolipoprotéine HDL A-I provoquant une hydrolyse de l'ATP et l'activation du récepteur P2Y13. Ces processus sont essentiels à l'apport de LHD dans le foie et à la régulation du cholestérol. Le projet CARDIF («Physiological impact of IF1 inhibitor on reverse cholesterol transport (RCT) and atherosclerosis») a développé de nouveaux modèles animaux et utilisé des outils expérimentaux pour étudier le rôle de la F1-ATPase/P2Y13 dans le RCT. Ces résultats ont démontré que le RCT est perturbé dans les souris déficientes en P2Y13. Au contraire, l'activation continue de P2Y13 pendant trois jours a permis de réduire les taux de cholestérol de LHD du plasma dans les souris sauvages. Les résultats suggèrent que l'activation renforcée de P2Y13 renforcerait le risque d'athérosclérose par une réduction des taux de LHD du plasma. Les analyses des souris déficientes en P2Y13 soumises à une alimentation riche en cholestérol pendant 16 semaines ont révélé que P2Y13 avait un effet protectif sur le développement de l'athérosclérose. Le facteur 1 ATPase (IF1) est une protéine mitochondriale. Les études sur les modèles de souris ont révélé que l'IF1 inhibait l'activité de l'ecto-F1-ATPase pour moduler le RCT et corréler positivement les taux de LDH. De bons taux d'IF1 et de LDH réduisent le risque de maladies coronariennes. Ainsi, l'IF1 peut servir de biomarqueur pour évaluer les risques de maladies coronariennes. Les résultats du projet démontrent clairement le rôle critique du mécanisme ecto-F1-ATPase/P2Y13 dans la régulation des taux de cholestérol par le RCT. Les stratégies pharmaceutiques se concentrent jusqu'à aujourd'hui sur la réduction du taux de cholestérol de lipoprotéines à faible densité (LFD), avec un succès limité pour la gestion des maladies coronariennes. Les prochains efforts de recherche peuvent désormais se concentrer sur l'utilisation de P2Y13 en tant que cible thérapeutique pour réguler le métabolisme des LHD et bloquer le développement de l'athérosclérose.

Mots‑clés

Athérosclérose, maladie coronarienne, cholestérol, lipoprotéines à haute densité, transport inverse du cholestérol, ecto-F1-ATPase, P2Y13, facteur d'inhibition ATPase 1

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