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Physiological impact of IF1 inhibitor on Reverse Cholesterol Transport (RCT) and atherosclerosis

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Einflussfaktoren auf Atherosklerose

An der koronaren Herzkrankheit (KHK), Ergebnis atherosklerotischer Verengungen der Herzkranzgefäße durch Fettablagerungen, sterben weltweit Millionen von Menschen. EU-finanzierte Forscher untersuchten nun die Signalwege bei der Regulierung von Cholesterin.

Gesundheit

Einer früheren Studie zufolge sind High-Density-Lipoproteine (HDL) im Plasma wichtig für den ordnungsgemäßen Ablauf des reversen Cholesterintransports (RCT). Der RCT reguliert den Cholesterinspiegel und transportiert überschüssiges Cholesterin aus den Zellen in die Leber, was atherosklerotische Veränderungen verhindert oder zumindest verringert. Bekanntermaßen wird HDL in der Leber über zwei Rezeptoren aufgenommen: den Scavenger-Rezeptor BI und die mitochondriale ATP-Synthase (Ecto-F1-ATPase). Die Ecto-F1-ATPase bindet an das HDL-Apolipoprotein A-I und bewirkt damit die Hydrolyse von ATP und die Aktivierung des Rezeptors P2Y13. Dies wiederum ist Voraussetzung für die Aufnahme von HDL in der Leber und die Cholesterinregulierung. Das Projekt "Physiological impact of IF1 inhibitor on reverse cholesterol transport (RCT) and atherosclerosis" (CARDIF) entwickelte neue Tiermodelle und untersuchte experimentell die Rolle der F1-ATPase/P2Y13 beim RCT. Versuche an Mäusen ergaben bei P2Y13-Defizienz einen gestörten RCT. Im Gegensatz dazu senkte eine kontinuierliche dreitägige P2Y13-Aktivierung die HDL-Cholesterinwerte im Plasma von Wildtyp-Mäusen. Somit erhöht sich das Atheroskleroserisiko, wenn die P2Y13-Aktivierung verstärkt wird und dadurch die Plasma-HDL-Werte sinken. Die Analysen von P2Y13-defizienten Mäusen im Rahmen einer 16-wöchigen cholesterinreichen Diät belegten auf bahnbrechende Weise, dass P2Y13 atherosklerotische Verengungen verhindern kann. IF1 (ATPase Inhibitory Factor 1) ist ein Mitochondrienprotein. Studien am Mausmodell ergaben, dass IF1 die Ecto-F1-ATPase-Aktivität hemmt und dadurch RCT und HDL-Werte positiv verändert. Da gute IF1- und HDL-Werte offenbar das Risiko für KHK verringern, könnte sich IF1 als entsprechender Biomarker für das KHK-Risiko erweisen. Die Projektergebnisse belegen deutlich die wichtige Rolle des Ecto-F1-ATPase/P2Y13-Signalwegs bei der Regulierung des Cholesterinspiegels durch RCT. Bisher waren pharmazeutische Strategien zur Senkung des LDL-Cholesterinspiegels nur begrenzt erfolgreich bei der Behandlung von KHK. Künftige Forschungsbemühungen richten sich daher auf P2Y13 als therapeutische Zielstruktur, um den HDL-Stoffwechsel zu regulieren und atherosklerotische Veränderungen zu verhindern.

Schlüsselbegriffe

Arteriosklerose, koronare Herzkrankheit, Cholesterin, High-Density-Lipoproteine, reverser Cholesterintransport , Ecto-F1-ATPase, P2Y13, ATPase Inhibitory Factor 1

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