Gli elementi fondamentali delle macchine molecolari
Il genoma fornisce il modello per la miriade di proteine necessarie per la vita. Le proteine sono responsabili di tutto, dal colore degli occhi ai tratti della personalità, dalla segnalazione alla catalisi cellulari. Esse formano gli ormoni e gli anticorpi, e sono spesso organizzate in grandi e dinamiche macchine molecolari. Tali macchine includono il ribosoma, il poro nucleare e il proteasoma 26S, che catalizza la degradazione delle proteine inutili o danneggiate. Quest'ultimo è coinvolto nell'Alzheimer e in altre malattie neurodegenerative. Determinare su scala atomica le strutture e i meccanismi delle funzioni delle macchine molecolari si è dimostrato difficile, ma è fondamentale per lo sviluppo di farmaci mirati. Alcuni scienziati finanziati dall'UE sono ora riusciti ad aprire una breccia con i risultati del progetto MOLECULAR ASSEMBLY ("A multidisciplinary approach for the computational assembly of large molecular machines from electron density maps"). I ricercatori hanno sfruttato la potente tecnica della microscopia crioelettronica (cryo-EM) per osservare le singole molecole in vari stati di attività. La cryo-EM è spesso usata insieme alla cristallizzazione ad alta risoluzione che fornisce informazioni strutturali a livello atomico. Ma il proteasoma 26S e altre macchine molecolari hanno eluso i tentativi tramite cristallizzazione. Queste macchine devono allora essere ricostruite tramite computer partendo dalle strutture atomiche delle loro subunità note. Nel corso del primo anno di progetto il team ha sviluppato la metodologia per fare ciò utilizzando mappe di densità elettronica da cryo-EM. Il software, chiamato ATTRACT-EM, sviluppa il programma di docking ATTRACT, che è l'unico metodo che integra la flessibilità delle subunità nella ricerca iniziale delle strutture. ATTRACT-EM ha reso possibile per la prima volta l'assemblaggio computazionale di un importante complesso necessario per il corretto folding di determinate proteine. Da allora sono stati fatti importanti miglioramenti e progressi che aumentano la velocità e l'accuratezza del docking. ATTRACT-EM è stato implementato con numerosi casi test concreti, e si è ora affermato come protocollo ad alta percentuale di riuscita all'interno della comunità scientifica europea e internazionale. Un più accurato assemblaggio delle subunità nelle macchine molecolari produce una maggiore accuratezza a livello atomico, velocizzando così la progettazione di farmaci, che richiede dettagli ad alta risoluzione. Sono in fase di finalizzazione i manoscritti, e un'interfaccia web preliminare fornisce accesso pubblico agli algoritmi open-source. L'applicazione diffusa del protocollo dovrebbe velocizzare la fornitura di nuovi farmaci per trattare numerose malattie devastanti.
Parole chiave
Assemblaggio computazionale, macchine molecolari, malattia, scala atomica, crio-EM, proteasoma, mappe di densità elettronica, progettazione dei farmaci