Una nuova ingegneria cellulare combatte la leucemia in modo efficace ma delicato
La leucemia è un gruppo di tumori del sangue che generano cellule sanguigne anomale, con una serie di sintomi, tra cui: affaticamento, sanguinamento, lividi e aumento del rischio di infezioni. Il trattamento solitamente prevede combinazioni di chemioterapia, radioterapia e trapianto di midollo osseo, con un successo che dipende dal tipo specifico di leucemia e dall’età del paziente. Una nuova terapia più recente modifica geneticamente le cellule immunitarie killer per riconoscere e distruggere le leucemie a cellule B, dotandole di recettori artificiali che le reindirizzano per eliminare i linfociti B cancerosi identificabili in base alla loro espressione di proteine specifiche. Queste cellule terapeutiche vengono coltivate in laboratorio e poi trasferite al paziente. «Purtroppo, se da un lato la terapia uccide efficacemente i linfociti B tumorali, dall’altro uccide anche i linfociti B sani. Tuttavia, nonostante questo svantaggio, per i pazienti affetti da alcuni tumori maligni a cellule B il compromesso vale ancora la pena», spiega Lukas Jeker(si apre in una nuova finestra) dell’Università di Basilea. Questo approccio funziona perché le proteine bersaglio si trovano solo sui linfociti B. Inoltre, l’uccisione collaterale dei linfociti B sani può essere compensata somministrando anticorpi normalmente prodotti dai linfociti B. «La sfida resta quella di identificare le proteine bersaglio per altri tumori del sangue, come quelli delle cellule mieloidi, quando molte delle loro proteine si trovano anche nelle cellule staminali del sangue (HSC) sane, la fonte di tutte le cellule del sangue. Le uccisioni collaterali di queste sarebbero devastanti», spiega Jeker, coordinatore del progetto TALE, finanziato dal Consiglio europeo della ricerca(si apre in una nuova finestra). TALE propone che, oltre a ricevere cellule killer riprogrammate, i pazienti ricevano cellule sane progettate per schermate e resistenti ad esse.
Come uccidere le cellule tumorali senza danni collaterali
Concentrandosi su una prova di concetto per la leucemia mieloide acuta (LMA), TALE ha innanzitutto identificato l’esatta regione di legame delle terapie mirate, compresi gli anticorpi, i coniugati farmaco-anticorpo, gli ingaggiatori di cellule T e quindi le cellule killer riprogrammate «CAR T». È stata quindi progettata una versione minimamente modificata della proteina bersaglio, in modo che non si legasse più agli agenti terapeutici, pur mantenendone la funzione. Questa variante è stata poi ingegnerizzata nel genoma delle cellule staminali ematopoietiche umane, come origine di tutte le cellule del sangue – conferendo resistenza alla terapia – prima di essere trapiantata nei topi per testare il concetto su un organismo malato. «Essere in grado di colpire e uccidere le cellule tumorali in modo radicale, senza danni collaterali alle HSC, consente di mantenere il sistema sanguigno appena rigenerato», aggiunge l’autore. Il sistema TALE è stato valutato mediante una serie di test, tra cui: modellizzazione al calcolatore, screening cellulare per identificare le regioni di legame dei farmaci mirati e metodi biofisici per caratterizzare le proteine, le interazioni proteina/farmaco bersaglio e confermare la stabilità delle proteine bersaglio ingegnerizzate. «Abbiamo dimostrato la fattibilità del concetto, con risultati sorprendenti per la LMA, eradicando diversi tumori del sangue nei topi senza danneggiare il sistema ematico. Andare ben oltre la prova di concetto, iniziare lo sviluppo per gli studi clinici e avvicinarsi a un prodotto terapeutico», osserva il ricercatore. «Abbiamo chiuso il cerchio, TALE è iniziato come un progetto di ricerca di base, è progredito in un progetto terapeutico, che ha innescato nuova ricerca di base(si apre in una nuova finestra) ».
Un potenziale più ampio per una nuova piattaforma terapeutica
Il team di TALE ha scoperto che applicando il loro concetto a una proteina presente praticamente in tutte le cellule del sangue (CD45), si ottiene un approccio quasi universale per sostituire il sistema sanguigno. È stata anche esplorata una variante per eliminare la chemioterapia dal trapianto di cellule staminali del sangue, con il team che sta ora lavorando per applicare il concetto alle malattie autoimmuni e infettive. Oltre ai gruppi accademici, TALE ha collaborato strettamente anche con Cimeio Therapeutics(si apre in una nuova finestra), la società spin-off di Jeker, raccogliendo fondi aggiuntivi per sviluppare terapie concrete. Cimeio ha inoltre stretto una partnership con l’azienda biotecnologica Prime Medicine(si apre in una nuova finestra) e con un’azienda farmaceutica, Kyowa Kirin(si apre in una nuova finestra), per pianificare la commercializzazione. «Ora i pazienti e i medici più importanti si rivolgono a noi perché vedono il potenziale per trattare le leucemie e le malattie genetiche del sangue in modo più delicato rispetto alla chemioterapia», afferma l’esperto.
