Mechanismen der Virusfusion
Das Glykoprotein Hämagglutinin (HA) auf der Membran(-hülle) des Virus bindet Zuckermoleküle an der Oberfläche von Epithelzellen in Nase, Rachen, Lunge und Darm von Säugetieren und Vögeln. HA reguliert die Fusion über die Interaktion mit Membranlipiden – die Natur dieser Interaktion ist jedoch kaum erforscht. Die Entwicklung eines Wirkstoffs, der das virale Eindringen hemmt, ist ein wichtiges Ziel. Das EU-finanzierte Projekt INFLUENZA FUSION (Understanding the effects of influenza hemagglutinin mutations on viral membrane fusion) war eine auf drei Jahre ausgelegte Initiative, die auf die Identifizierung von Zielen für die Entwicklung mechanistischer Modelle in Bezug auf das Eindringen von Influenzaviren in die Zelle abzielte. Das erste Projektziel war die Entwicklung eines strukturellen Modells zur Abbildung der Funktion von Influenza-HA bei der Virusfusion. Die Forscher prüften die Hypothese, die darauf beruhte, dass das Hervorstehen des Lipidschwanzes in der Zellmembran ein sehr bedeutendes Merkmal des Fusionsereignisses ist. Das Hervorstehen des Lipidschwanzes ist ein seltenes Ereignis, wenn die Schwänze der Lipidmoleküle nach außen weg vom Inneren der Lipiddoppelschicht zeigen. Ein Vergleich von Wildtyp- und mutierten-Influenzaviren zeigte eine Korrelation in der Fähigkeit der Viren, in vivo eine Membranfusion zu verursachen und ein Herausstehen des Lipidschwanzes zu induzieren. Die Arbeit wurde auf Untersuchungen der Fusionsmechanismen des Dengue-Virus sowie auf zeckenübertragene behüllte Enzephalitisviren ausgeweitet, die Influenzaviren ähneln. Diese Viren haben sehr eigentümliche Anforderungen an die Membranlipidzusammensetzung damit eine Fusion erreicht werden kann. Diese Studie beinhaltete eine Simulation der Einführung von Fusionspeptiden in die Lipiddoppelschicht sowie der nachfolgenden Membranassoziierung. In Übereinstimmung mit der Hypothese zeigten die Dengue-Fusion-Peptide eine verstärkte Einführung in Doppelschichten, die aus einer spezifischen Lipidmischung bestanden. INFLUENZA FUSION hat das Potenzial, die Prognose von Fusionsproteinstrukturen und -dynamiken zu unterstützen. Mithilfe dieses kombinierten Ansatzes hoffen die Forscher die IV-Fusionsmechanismen beleuchten zu können und zukünftige antivirale Wirkstoffziele zu enthüllen.
