El trasfondo molecular de la aterosclerosis
La aterosclerosis es el engrosamiento anormal de las arterias (vasos sanguíneos de grueso y mediano calibre) debido a la acumulación de placa de ateroma y sustancias como células y grasas. Los investigadores del proyecto financiado por la Unión Europea ATHEROGAG (Macrophage proteoglycans in atherosclerosis) han estudiado los mecanismos implicados en el desarrollo y en la evolución de la aterosclerosis. En concreto, estos se centraron en descifrar el papel de los macrófagos y de los proteoglicanos asociados a los macrófagos en la aterosclerosis. Los macrófagos son células inmunes y las células espumosas son macrófagos que han fagocitado lipoproteínas de baja densidad oxidadas (LDL). Las LDL también son conocidas como el colesterol malo. En concreto, la placa de ateroma inestable que aparece en las paredes de las arterias está constituida por macrófagos y células espumosas. Los investigadores emplearon cultivos celulares de macrófagos derivados de ratones y modelos experimentales de ratón adecuados para identificar aquellas moléculas implicadas en el proceso de formación de placas de ateroma. En este sentido, un modelo experimental de ratón deficiente para el receptor LDL (LDLR) y que presenta el gen biosintético GlcNAc N-deacetilasa/N-sulfotransferasa (Ndst1) inactivado es especialmente idóneo. El modelo experimental de ratón deficiente para el gen Ndst1 se empleó para estudiar el papel de los proteoglicanos de heparán sulfato (HSPG) de macrófagos. En estos ratones, la sulfatación de los HSPG se redujo en total en un 30 %. Posteriormente, los descendientes del cruce de ratones que presentaban el gen Ndst1 inactivado con ratones deficientes para el LDLR se sometieron a una dieta rica en grasas para el posterior análisis de la placa de ateroma y de los macrófagos. En estos ratones se observó tanto un aumento de dos veces en la frecuencia de aparición de la ateroesclerosis como lesiones ateroscleróticas avanzadas con un contenido notablemente más alto de macrófagos. La reducción de la sulfatación también aumentó la expresión de genes inflamatorios, en concreto el ACAT2. La sobreexpresión de este gen provocó un aumento de la actividad de la enzima ACAT y de la producción de células espumosas. La reducción de la sulfatación del HSPG en macrófagos también incrementó la señalización del interferón de tipo I. Los resultados señalan que los HSPG de macrófagos tiene un papel protector frente a las placas de ateroma y mantienen inactivados en gran medida los receptores de interferón de tipo 1. Un análisis posterior permitió descubrir que otro proteoglicano, el sindecán-4, afecta a la transformación de células espumosas y que la variación de heparán sulfato en adipocitos tiene un efecto importante en la obesidad inducida por la dieta. Los resultados del proyecto ATHEROGAG han puesto de manifiesto el papel protector de los HSPG de los macrófagos y cómo alteraciones en la sulfatación de los HSPG puede afectar a las CVD vinculada a la aterosclerosis. Estos descubrimientos deberían contribuir al desarrollo de marcadores para la diagnosis y la monitorización de las CVD relacionadas con la aterosclerosis, así como para determinar la eficacia del tratamiento. Los investigadores de ATHEROGAG también han recibido una formación multidisciplinar —en glicobiología, propiedad intelectual, becas y técnicas punteras como la espectrofotometría de masas, el cultivo de macrófagos y los ensayos de flujo— que sin duda mejorará su carrera científica y les proporcionará un conjunto de oportunidades y contactos de gran valor.
Palabras clave
Ateroesclerosis, CVD, proteoglicanos asociados a macrófagos, células espumosas, HSPG
