Molekulare Prozesse bei Atherosklerose
Als Atherosklerose wird die krankhafte Verdickung von Arterien (großer und mittlerer Blutgefäße) bezeichnet, vor allem durch die Ansammlung von Plaques bzw. Zell- und Fettablagerungen. Das EU-finanzierte Projekt ATHEROGAG (Macrophage proteoglycans in atherosclerosis) sollte Entstehungs- und Progressionsmechanismen von Atherosklerose klären, wobei ein Schwerpunkt auf dem Beitrag von Makrophagen und Makrophagen-assoziierten Proteoglykanen lag. Makrophagen sind Immunzellen, zu denen auch Schaumzellen gehören. Sie sind mit oxidierten LDL-Proteinen übersättigt, d.h. sie phagozytieren das so genannte schlechte Cholesterin (Low-Density-Lipoprotein). Instabile Plaques bestehen zum Großteil aus Makrophagen und Schaumzellen. Um die am Atheroskleroseprozess beteiligten Moleküle zu identifizieren, wurden Makrophagenkulturen aus Mäusen und geeignete Mausmodelle untersucht, vor allem Mäuse, denen der LDL-Rezeptor (LDLR) fehlte und deren Biosynthese-Gen GlcNAc N-Deacetylase/N-Sulfotransferase 1 (Ndst1) inaktiviert wurde. Am Mausmodell mit inaktiviertem Ndst1 wurde die Rolle von Makrophagen-Heparansulfat-Proteoglykanen (HSPGs) untersucht, wobei sich eine um 30% reduzierte Sulfatierung von HSPG bei den Mäusen zeigte. Die durch Kreuzung dieser Mausmodelle mit LDLR-defizienten Mäusen erzeugten Nachkommen wurden auf fettreiche Ernährung gesetzt, um Plaquebildung und Makrophagen zu analysieren. Dabei wurde beobachtet, dass sich die Plaquebildung verdoppelte und es zu fortgeschrittenen atherosklerotischen Läsionen mit deutlich höherer Makrophagenkonzentration kam. Eine reduzierte Sulfatierung erhöhte auch die Expression von Entzündungsgenen, insbesondere von ACAT2. Eine hochregulierte Produktion von ACAT verstärkte die enzymatische Aktivität von ACAT und die Schaumzellbildung, während eine reduzierte HSPG-Sulfatierung in Makrophagen zudem die Typ-I-Interferon-Signalgebung erhöhte. Die Projektergebnisse verdeutlichten die protektive Rolle von Makrophagen-HSPG, die Typ-1-Interferon-Rezeptoren relativ inaktiv halten. Weitere Untersuchungen zeigten, dass Syndecan-4, ein weiteres Proteoglykan, die Schaumzellumwandlung beeinträchtigt, und dass Variationen bei Adipozyten-HS sich wesentlich auf ernährungsbedingte Fettleibigkeit auswirken. Die Projektergebnisse belegen die schützende Rolle von Makrophagen-HSPG, und dass Veränderungen bei der HSPG-Sulfatierung eine atherosklerotisch bedingte CVD begünstigen. Dies wird die Entwicklung von Markern zur Diagnose und Überwachung von atherosklerotisch bedingter CVD befördern und die Wirksamkeit von Therapien erhöhen bzw. deren Überwachung ermöglichen. Die Projektforscher von ATHEROGAG wurden auch fachübergreifend in Glykobiologie, Patentrecht, Forschungsförderung und modernsten Methoden wie Massenspektrometrie, Makrophagenkulturen und Flow-Assays geschult, was ihre beruflichen Chancen verbessern und die Netzwerkbildung fördern dürfte.
Schlüsselbegriffe
Atherosklerose, CVD, Makrophagen-assoziierte Proteoglykane, Schaumzellen, HSPG
